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MCP最新!从基因到蛋白,不同亚型弥漫性神经胶质瘤的分子分型

已有 146 次阅读 2019-8-14 13:45 |系统分类:科研笔记

弥漫性神经胶质瘤是成人中最常见的原发性中枢神经系统肿瘤,可以分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤,病理级别为Ⅱ~Ⅳ级。根据异柠檬酸脱氢酶基因IDH1/2的突变和1p和19q染色体臂是否存在共同缺失1p19q codel,弥漫性神经胶质瘤主要分为三个亚型:(i)IDH-野生型(IDHwt)星形细胞瘤;(ii)IDH-突变(IDHmt)星形细胞瘤;和(iii)IDHmt,1p19q共缺失的少突胶质瘤。


目前弥漫性神经胶质瘤的分子特征研究仍然主要集中在基因组学和转录组学上。然而越来越多的研究发现,许多肿瘤患者缺乏明确的“Driver Mutation”,单纯的基因组和转录组信息不足以反映肿瘤发生发展的全貌。蛋白质作为执行生物学功能的生物大分子,其变化情况以及翻译后修饰调控情况直接影响到各种生理或病理状态,了解不同神经胶质瘤亚型中的蛋白质特征可以有助于开发个性化治疗靶标,为靶向治疗提供新的方向。


7月28日, 蛋白质组学领域顶级期刊MCP在线发表了多伦多大学实验医学与病理学系的Phedias Diamandis教授关于弥漫性神经胶质瘤的最新研究成果。研究者运用定量蛋白质组学技术扩展了现有的神经胶质瘤蛋白组学资源,为不同基因亚型的弥漫性胶质瘤增加蛋白组学信息。研究发现不同基因亚型的弥漫性胶质瘤不同生物进程存在蛋白表达差异,为后续研究提供研究思路和方向。


 

研究精读


1. 不同亚型胶质瘤蛋白质组学定量分析


为了研究不同亚型神经胶质瘤间蛋白水平上的差异,研究者们通过液相色谱串联质谱联用(LC-MS/MS)方法分析不同基因型神经胶质瘤的FFPE肿瘤组织、冷冻肿瘤组织和GSCs细胞样本(样本策略)。每组FFPE样本鉴定到大约2,500个蛋白质,每组冷冻肿瘤组织和GSCs细胞样本中鉴定到大约2,900个蛋白质,大部分蛋白质ID存在重叠,共鉴定得到了5496个蛋白质,扩展了现有的神经胶质瘤蛋白组学资源。FFPE和Frozen肿瘤组织样本在分子功能,生物进程和细胞组成中具有高度的相似性,而不同基因型样本间存在明显的蛋白质模式差异(图1C、D)


  图1. LC-MS/MS分析不同亚型胶质瘤蛋白质组学差异


2. IDH突变状态影响不同生物进程相关蛋白丰度


为了研究驱动胶质瘤分子亚型之间聚类差异的蛋白质和潜在的生物学途径,研究者们对不同亚型肿瘤组织FFPE样本LFQ定量到的287个差异蛋白进行了聚类分析(图2A),之后进行蛋白质水平的GSEA分析鉴定IDHwt亚型神经胶质瘤富集与侵袭和上皮-间充质转化(EMT)过程相关的蛋白质,而IDHmt亚型神经胶质瘤主要富集参与mRNA剪接的蛋白质(图2C)


 图2. IDH突变状态对不同生物进程相关蛋白丰度变化的影响


3. GSCs部分蛋白作为弥漫性胶质瘤标志蛋白


研究者们推断在原发性肿瘤组织中鉴定到的并在GSCs中证实的蛋白质可以作为弥漫性胶质瘤标志蛋白,并对此进行了验证。结果表明不同亚型肿瘤组织FFPE样本LFQ定量到的287个差异蛋白中有170个蛋白在GSCs中也检测到,并且IDHwt GBM与IDHwt的相关性较IDHmt GSCs高(图3A、B)


胶原母细胞瘤的两种细胞模型中部分差异蛋白存在正相关(包括CLIC1和PLOD3),这些蛋白主要位于内质网并参与对激素刺激的应激反应(图3C、D)。其中PLOD3主要表达于IDHwt神经胶质瘤中,并且在IDHmt神经胶质瘤组织中表达水平低一些(图3E、F)。生存率分析结果表明CLIC1和PLOD3表达水平的高低可显著影响患者的3年生存率。


图3.肿瘤组织和GSCs中部分蛋白显示出一致的IDH状态依赖性丰度差异


小结:目前弥漫性神经胶质瘤的分子特征研究仍然主要集中在基因组学和转录组学上,在本文中,研究者运用定量蛋白质组学技术扩展了现有的神经胶质瘤蛋白组学资源,为不同基因亚型的弥漫性胶质瘤增加蛋白组学信息。


研究发现不同基因亚型的弥漫性胶质瘤不同生物进程存在蛋白表达差异,不同IDH突变状态影响不同生物进程相关蛋白丰度,与相同IDH状态的胶质母细胞瘤干细胞样细胞(GSCs)进行比较,得到具有相关性的蛋白质(例如氯化物细胞内通道1,CLIC1和EMT相关蛋白PLOD3)


综上,本篇研究通过比较不同神经胶质瘤亚型间的蛋白质表达水平为提出更具体,个性化治疗方案提供可能,也为临床上治疗弥漫性胶质瘤提供潜在靶标,有重要的指导意义。


参考文献
Ugljesa Djuric, et al. (2019) Defining protein pattern differences among molecular subtypes of diffuse gliomas using mass spectrometry. Molecular & Cellular Proteomics.

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