组蛋白修饰（Histone Modification）是指组蛋白在相关酶作用下发生甲基化、乙酰化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化、ADP核糖基化等修饰的过程。组蛋白修饰是表观遗传学研究的核心热点，在癌症发生、衰老、HIV与宿主互作、肠道微生物代谢等领域发挥关键调控作用。

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2019年7月2日，哈佛医学院施扬及Ashwini Jambhekar共同通讯在Nature Reviews Molecular Cell Biology （IF=43）在线发表题为“Roles and regulation of histone methylation in animal development”的综述，系统介绍了组蛋白甲基化在动物发育中的作用和调节机制。

在文章中中，讨论了组蛋白甲基化对基因活性的影响以及在发育过程中调节组蛋白甲基化的因子。综述了组蛋白甲基化调节蛋白对胚胎发生不同阶段的总体影响及其在促进特定器官系统发育中的作用；另外还介绍了组蛋白甲基化如何影响基因组印记和HOX基因的调控；并讨论了不同组蛋白甲基化调节蛋白在促进多能性维持和驱动分化中的作用。最后，讨论了由组蛋白甲基化调节因子突变引起的人类遗传性疾病，这进一步揭示了组蛋白甲基化在生物体发育中的关键作用。

组蛋白甲基化可以发生在组蛋白的各个位点，主要在赖氨酸和精氨酸残基上，并且它可以由多个正和负调节蛋白控制，甚至在单个位点，以激活或抑制转录。现在显而易见的是，组蛋白甲基化对于几乎所有发育阶段都是至关重要的，并且其适当的调节对于确保基因网络的协调表达是必要的，所述基因网络控制多能性，身体模式和分化以及适当的谱系和器官发生。

通过组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶调节基因表达的实例

值得注意的是，发育期间组蛋白甲基化是高度动态的。早期胚胎系统显示出独特的组蛋白甲基化模式，这确保在每种组织类型中表达适当的基因。研究甲基化对胚胎干细胞多能性和分化的影响有助于阐明组蛋白甲基化的发育作用。

由组蛋白甲基化调节的发育过程

已经揭示，活化和抑制标记的甲基化和去甲基化对于建立胚胎和胚胎外谱系，通过基因组印记确保基因剂量补偿以及通过HOX基因调节建立体图谱是必需的。毫不奇怪，胚胎发生过程中的异常甲基化可导致身体定向化和特定器官发育的缺陷。由组蛋白甲基化调节因子突变，引起的人类遗传性疾病已经揭示了它们在发育中的骨骼和神经系统中的重要作用，并且它们强调了不同甲基化模式在确保正常发育中的重叠和独特作用。

胚胎模型系统的研究奠定了五十年前表观遗传学领域的基础，但在胚胎发育过程中，表观遗传标记的作用和调节仍然存在许多谜团。很明显，组蛋白甲基化在几乎所有细胞和组织类型的整个发育过程中具有重要功能。在物种间组蛋白甲基化通过HOX基因调控促进身体模式的关键作用是非常保守的，并且组蛋白甲基化另外调节其他发育基因网络。

组蛋白甲基化调节蛋白与人类遗传性遗传疾病相关

然而，不同的染色质调节蛋白在发育过程中通常具有不同的作用，即使在作用于相同的修。因此，要充分了解它们的功能，需要将它们的作用整合到不同的基因组位点 - 例如，启动子，增强子，异染色质和个体基因 - 以及在不同的细胞环境中对发育的表型效应。对特定胚胎组织中染色质的分析已经开始阐明其中一些差异。此外，胚胎干细胞提供了强大的替代模型，用于研究染色质调节蛋白对维持多能性和促进不同谱系分化的影响。

总体而言，在胚胎发生的每个阶段，使用常规遗传学结合条件性敲除研究和胚胎干细胞分析，解剖各种组蛋白甲基化调节因子的作用，将有助于我们理解涉及异常组蛋白甲基化的人类遗传疾病的重叠和独特特征，并最终将允许开发组蛋白代码被破解。

参考文献：

Ashwini Jambhekar, et al., 2019, Roles and regulation of histone methylation in animal development. Nature Reviews Molecular Cell Biology.

链接：https://www.nature.com/articles/s41580-019-0151-1

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