第九章  古陪护者：理解人类陪护系统及其疾病的信息和工具的聚宝盆

一.

    古细菌，细菌和真核生物中的生物陪伴系统包含各种复杂性。 这个范围从非常简单，从最原始的古细菌中的一些基因 - 蛋白质到极其复杂的人类（由许多分子伴侣，共伴侣，伴侣辅因子和亲密的相互作用物/受体组成）组成，并包括 两者之间的复杂程度各不相同。 由陪伴系统中的缺陷引起的疾病，称为伴侣病。

    伴侣病是遗传性或后天性的。 前者是由伴侣蛋白基因突变引起的，而获得性伴侣病通常是由伴侣蛋白的翻译后修饰引起的。 在两种情况下，受影响的伴侣都是非功能性的，或功能不正确（例如，功能获得），或者它们的水平/功能增加或减少。

      关于突变或翻译后修饰对伴侣蛋白分子的特性或其伴侣功能的影响知之甚少。研究受到人类陪伴机器和网络的极端复杂性以及实验模型的稀缺性的阻碍。

二.关于伴侣病的分子方面缺乏知识的一些原因如下：

（1）许多医生，科学家和整个社会都没有意识到他们的存在，主要是因为他们最近才进行了系统分组，但尚未纳入医学课程;

（2）分子伴侣主要作为多分子机器，在分析它们的相互作用，变化和运动时很难分析工作; 

（3）实验模型太少，模仿人的情况准确但更简单，可以在分子水平上进行仔细检查。

古细菌为开发与伴侣病相关的实验模型提供了独特的可能性，因为它们具有与人类相似的分子伴侣。本文的目的是描述在古细菌中发现的伴侣蛋白，这是用于分析人类伴侣病的分子方面的有希望的工具/目标。

伴侣蛋白基因突变对突变蛋白的内在特性和伴侣功能的影响在很大程度上知之甚少。关于异常翻译后修饰对导致获得性伴侣病的致病伴侣的影响，可以说同样的事情。

三.人类陪伴制度和伴侣病

鉴定陪伴病，即由异常或有缺陷的分子伴侣引起的疾病，

所有分子伴侣，共伴侣和伴侣辅因子以及特定的相互作用物/受体构成生理系统的概念。

人体中的伴侣存在于所有细胞，组织和器官中以及细胞间隙和循环中，如图所示。 因此，可以说，伴侣系统（CS）无处不在，在体内广泛存在，并与其他生理系统，特别是免疫系统（IS）相互作用，当这两个系统中的一个受到干扰时，另一个也受到影响。CS是细胞抗应激机制的关键组成部分，并且可能在我们今天在进化的早期阶段开始向人类展开复杂性，以保护细胞免受我们在原始地球中占主导地位的恶劣环境条件的影响。IS也很早就开始了，但很可能是在CS之后，为了保护细胞和生物免受传染因子的侵害，今天两者都开始了，CS和IS在健康和疾病方面在功能上有着千丝万缕的联系。

分子伴侣组成团队来运用他们的规范功能，与蛋白质稳态有关，并形成网络，如图所示。因此，CS的正确功能需要各种分子之间的关联和相互作用以整合伴侣机器和必须协同作用以维持健康的网络。如果陪伴团队的其中一个组成部分由于例如遗传性突变或异常翻译后修饰而被改变，则给出病理性疾病发生的条件。

Hsp70-Hsp 40-核苷酸交换因子(NEF)伴侣机。HSP 70(70)通过其肽链结构域与未折叠的客户端多肽(UP)结合。当ADP与其ATP酶结构域结合时，当HSP 40(40)与其C末端结构域结合时，则在分子中部附近。核苷酸交换因子(例如，包-1或GRPE，如nef)可促进当Hsp 70与ATP结合时，其对折叠多肽的亲和力降低，折叠多肽(FP)释放。核苷酸交换因子被hsp 4所取代。ATP水解是随着焦磷酸(PI)的释放而发生的，一个新的肽结合、折叠和释放循环开始。

四.护卫队和守护者

图左侧是人类的主要陪护团队(2013年)。伴侣是分子量在60 kDa左右的分子。如图9.3所示，它们形成功能低聚物，通常由7或8个亚基组成。而环又联系在一起成对的，形成一个带有中心腔的桶这种结构具有第一组和第二组伴侣的特点。在前者中，环有7个亚基，发生在细菌和真核细胞细胞器中的细菌，被认为是细菌的来源，即线粒体和叶绿体。第二类伴侣由8个亚基组成，发生在在真核细胞的胞液中。

伴随系统，包括伴侣，存在于所有复杂程度不同的生物体中，从最简单的原始原核生物到非常复杂的生物，如发生的。在人类身上。有趣的是，虽然发现许多生物缺乏被认为对生命至关重要的hsp 70小组，但没有发现任何有机体。

可以推断，一个或另一个群体的伴侣对生命是必不可少的；它们是细胞的关键正常条件和压力下的生理。

关于上面提到的研究人类伴侣疾病的困难，必须认识到一些考古物种由于拥有Gr的伴侣而提供了有希望的替代物。

据我们所知，所有这些生物体中的亚基，即使只有一个，也会形成功能性十六进制(图，左侧)。由单分子伴侣形成的同低聚物拥有单一伴侣蛋白基因的古菌比有两个或更多基因的物种提供了一个简单得多的研究系统(图 右侧)。

五.结论

古菌可用于分析伴侣蛋白的分子特征和功能，尤其是II类分子在正常和发生病理结构改变时的分子特征和功能。一种在人类身上引起疾病的突变或翻译后修饰。考古学模型以足够的精确性模仿人类第二类细胞伴侣，而且更简单。最后但并非最不重要的一点是，鉴于在实验阶段，伴侣疗法在治疗各种伴侣疾病方面取得的进展，我们可以预见到考古学伴侣的应用。