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降血脂前沿药物—— PCSK9 抑制剂的前世今生(2)

已有 7648 次阅读 2018-5-26 10:53 |系统分类:观点评述

针对PCSK9靶点的药物研发，各路好汉纷纷出手，从不同角度来切这块蛋糕。如单克隆抗体药物、反义寡核苷酸类药物、干扰小RNA药物、模拟抗体蛋白药，以及最近的CRISPR-Cas9技术。但诱人的蛋糕并不容易下咽，如辉瑞(Pfizer)的人源化IgGk型单克隆抗体Bococizumab，一度进行三期临床研究，然而该项研究因结果未达预设终点而于2016年11月终止。基因泰克公司（Genentech）原研，后转让给罗氏（Roche）的人源化IgG1型单克隆抗体RG7652，尽管在二期临床试验中，RG752表现出良好的药物耐受性及显著的剂量依赖性疗效, Roche 还是于2014年终止了该药物相关临床研究。诺华（Novartis）原研的LGT209，一期临床研究成功后授权加拿大的Cyon Pharmaceuticals公司进行PCSK9抑制剂在全身炎症反应综合征(SIRS)以及败血症的预防和治疗的研究。丹麦制药公司Santaris原研的SPC5001，后被Roche收购，但终止于临床一期研究；百时美施贵宝（Bristol-Myers Squib）原研，后转让给Ionis公司研发的BMS844421也终止于临床一期研究。

位于加利福尼亚州千橡市的安进公司（Amgen）开发的PCSK9抑制剂Evolocumab（商品名Repatha）于2015年7月22日经欧洲药品管理局(EMA)批准上市，成为全球诞生的首个PCSK9抑制剂类降脂药，联用其他降脂药用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常及12岁及以上患者的纯合子家族性高胆固醇血症。2015年8月27日，Repatha获得美国FDA批准，用于治疗最大限度耐受他汀药物治疗的杂合子家族性高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化心血管疾病需降低低密度脂蛋白胆固醇患者。2016年1月22日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准。

Evolocumab是一种全人源IgG2型单克隆抗体，能够结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体的结合，从而阻止PCSK9介导的低密度脂蛋白受体降解。安进对Evolocumab开展了大量临床试验，已完成的和目前正进行的共有55项,覆盖临床1期到4期^[1]。如最近开展的一项4期临床试验研究正在观察Evolocumab对使用抗凝药氯吡格雷(Clopidogrel)的病人心率和血小板活性的影响（NCT03096288）^[2]。最轰动的是FOURIER（Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk）临床研究(NCT01764633)。FOURIER是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验研究，由全球49个国家1287个研究中心共同参与完成, 中国有16个临床中心参与^[3]。27564名高脂血症的心血管疾病的患者随机接受Evolocumab皮下给药（140mg每两周一次或420 mg每月一次）或安慰剂，同時联合高强度（40mg）或中等强度（20mg）的他汀类或等效药物。试验从2013年2月8号开始，2016年11月11号结束。研究结果显示LDL胆固醇降幅高达59%（LDL胆固醇的绝对降幅达56mg/dl），且持续整个试验全程，平均降低至30mg/dl。主要复合心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院、冠脉血运重建）降低15%；关键性心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）降低20%。但是并没有显著降低单纯心血管死亡率或者全因死亡率。不良反应方面，除了注射部位反应外，对新发糖尿病和神经认知事件并无影响^[4]。

针对许多专家和个人就Evolocumab降低胆固醇的长期效应及副作用的担心，安进正在开展两项FOURIER开放期延续试验。一项是多中心的(Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk Open-label Extension)（NCT02867813），于2016年9月开始，预计2021年9月结束，由美国为主的7个国家，198个临床中心参与，纳入5037 病人，主要观察为期5年的副作用，同时观察LDL胆固醇的水平变化及治疗是否达降低LDL胆固醇降至小于40 mg/dL的目标。另一项是在欧洲进行的FOURIER开放期延续试验（Fourier Open-label Extension Study in Subjects With Clinically Evident Cardiovascular Disease in Selected European Countries）（NCT03080935），由82个欧洲临床中心参与，纳入1600 病人，试验于2017年3月开始，预计2022年11月结束。主要观察副作用和通过追踪副作用来观察病人的安全状况，以及LDL胆固醇的水平变化。

由赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)联合研发的Alirocumab（商品名Praluent）于2015年7月24日被美国FDA批准，成为美国首个上市的PCSK9抑制剂，用于已接受最大限度耐受他汀药物治疗，但LDL胆固醇任无法降低到目标值的患有杂合子家族性高胆固醇血症成年患者，或需要进一步降低LDL胆固醇水平的动脉粥样硬化心血管疾病患者。2015年10月20日，此药也获得了欧洲药品管理局的批准，并首先在英国上市。

赛诺菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)也针对Alirocumab展开了一系列临床研究，目前完成和正在进行的临床研究共62项，其中包括ODYSSEY系列研究24项目^[5]。 2008年3月美国心脏病学会（ACC）报道了其中规模最大的一项ODYSSEY OUTCOME（ODYSSEY Outcomes: Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab）（NCT01663402）。试验于2012年10月开始，2018年1月结束。这一随机双盲、安慰剂对照临床3期试验覆盖了57个国家，由1315个临床中心参加，共纳入18924名急性冠脉综合征的患者，其中包括614例中国患者。患者在接受最大可耐受他汀剂量基础上如低密度脂蛋白胆固醇仍未达标（＜70 mg/dl），则在维持现有最佳治疗的基础上随机接受安或者慰剂每2周一次Alirocumab皮下注射。研究结果显示，Alirocumab降低15%主要心血管事件（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定型心绞痛）。引人注目的是Alirocumab能降低15%的全因死亡风险，而安进的Evolocumab对此望尘莫及风险。

由于Praluent为注射剂型，长期应用病人难以顺从。出于减少给药次数的考虑，赛诺菲和再生元开展了一项ODYSSEY CHOICE 1的临床3期试验 [Study to Evaluate the Efficacy and Safety of an Every Four Weeks Treatment Regimen of Alirocumab (REGN727/ SAR236553) in Patients With Primary Hypercholesterolemia (ODYSSEY CHOICE 1)）]（NCT01926782）验证了Praluent 300mg 每个月给药一次的有效性和安全性。2017年4月25日美国FDA批准了Praluent 300mg每个月给药一次皮下注射（两个注射部位）在临床上的应用。

以PCSK9为降脂靶点的药物研发虽然取得了很大进展，但其能否成为革命性降脂药物，现在任然难下定论。其临床应用的长期安全性和耐受性的研究仍需待以时日。但PCSK9抑制剂的研发为降脂治疗提供新的视角，尤其是对于他汀类药物抵抗、难治性高胆固醇血症患者无疑是雪中送炭。

参考文献与链接

1.https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Evolocumab&cntry=&state=&city=&dist=

2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03096288?term=NCT03096288&rank=1

3.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01764633?term=NCT01764633&rank=1

4.Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722

5.https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Alirocumab+&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search

Evolocumab基本信息

通用名：Evolocumab

商品名：Repatha

给药方法：皮下注射，140mg，1次/2周或420mg，1次/月

原研厂家：美国安进(Amgen)公司