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药物研发过程详解

已有 846 次阅读 2018-2-13 13:28 |系统分类:科研笔记| 药物研发, 药物筛选, 化合物库

一、结构筛选

结构筛选是新药研发过程中至关重要的一项,决定着项目的生死存亡。


1.药物靶点的确认

这个是所有工作的开始。只有确定了靶点,后续所有的工作才有展开的依据。确定靶标和靶标分析需要基于治疗的疾病,做大量的文献调研和生物信息分析,从基因序列到晶体结构,从基因组学到蛋白质组学。这一阶段整理的信息特别重要,将直接影响和指导新药研发的全流程。陶素生化可提供涵盖大部分已知通路和靶点的筛选工具库,助力药物靶点的确认,最受客户欢迎的工具筛选库包括激酶库,GPCR库等,通过这些工具小分子的对靶点活性和功能筛选,鉴定,可以大大加快靶点确认工作的进程。

当科学家发现某个家族或某类蛋白中的一个/几个蛋白对其感兴趣的生物现象的发生起了非常重要的作用,他们会用各类相关的小分子抑制剂,逐个打断其中的蛋白,观察是哪个蛋白的打断对该生物现象的发生有明显的影响,从而确认其所感兴趣的哪个/些蛋白。

例如:科学家发现Rheb通过X蛋白调控自噬的发生。同时,通过研究发现蛋白是一个激酶。此时科学家便可以用激酶的库进行筛选。通过筛选便可以简单确定X蛋白是哪个/类激酶。后续,通过RNA干扰等基因水平的技术进一步确认X蛋白的作用等。


2.Hit的发现与获得

发现苗头化合物(hit)hit是指对待特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。发现hit的主要途径包括随机筛选的方法和理性设计的方法,理性设计的方法主要基于受体或配体结构和机制的分子设计。人工进行分子设计是一项复杂艰难,费时又烧钱的庞大工程。药物研发工作者很多时候采用虚拟筛选的方式获得hit


进行计算机虚拟筛选,有两种方式可以选择。

第一种,基于受体的虚拟筛选从靶蛋白的三维结构出发,研究靶蛋白结合位点的特征性质以及它与小分子化合物之间的相互作用模式,根据与结合能相关的亲合性打分函数对蛋白和小分子化合物的结合能力进行评价,最终从大量的化合物分子中挑选出结合模式比较合理的、预测得分较高的化合物,用于后续的生物活性测试。


第二种,基于配体的虚拟筛选一般是利用已知活性的小分子化合物,根据化合物的形状相似性或药效团模型在化合物数据库中搜索能够与它匹配的化学分子结构。最后对这些挑选出来的化合物进行实验筛选研究。


陶素生物科技有限公司可以提供含有高达500万个小分子化合物集合的高通量筛选库。其庞大的数量,创造了无限的可能,科研工作者通过邮件(info@tsbiochem.com)等形式联系到陶素,免费获得量级百万的靶点库进行虚拟筛选。陶素生化协助众多机构用很好的性价比,高效的研发效率,精准、快速的发现优质苗头化合物(hit)。陶素提供的500万小分子可以有效地帮助科学家寻找hit。陶素提供的500万个小分子,都有库存,都拥有极好的耐药性,科学家随时都可以购买,避免后期筛选出来目标小分子后缺货或者供应不及时的情况出现。

下图,为陶素计算机筛选的两大方向,一类是基于分子结构的筛选,陶素可以使用计算机筛选帮助其客户从500万个化合物中筛选出目标分子,另一类是使用基于配体的方式进行筛选。


对于不从事计算机虚拟筛选的实验室,陶素生化也精选了骨架化合物库,最大限度的降低筛选工作的成本和精度,500万个类药小分子中去除了99%以上的相似结构的化合物,仅通过4131个极具代表性的化合物就可以筛选到最全的母核结构,最大程度上保证了化合物库的多样性。在先导化合物的发现和优化过程中,起到了极为重要的作用,保证实验的高效性与准确性,作为 Hit 发现的筛选库具有独一无二的优势:

多样性好,千里挑一

4131多样性骨架库,每个骨架只对应一个化合物;

纯度高

具有较高的纯度(不低于90%),随货附带HNMR/LCMS谱图符合药物筛选的纯度要求,利于后期优化;

产品新颖度高

     产品新颖度高,在筛选中先人一步,同样的筛选模型,筛出不一样的分子

类药性

小分子在分子量、亲疏水常数等方面符合药物的类似性,适合于在高通量筛选平台建立初期的基础化合物库购置,为后期在多靶点、多通路上的类药筛选和前沿研究奠定化合物基础。

同样,作为最专业的药物筛选平台,陶素也支持不同骨架小分子的定制库,如果陶素的客户有感兴趣的骨架,陶素就能为其提供全球范围内最全的相关骨架小分子。

3.候选药物的获得

hit的基础上,我们通过ADMET预测分析,类药五原则,结合靶标分析阶段的文献调研和生物信息学分析所获得的信息以及生物活性验证等等,除掉大部分研发风险高的hit,获得先导化合物(lead)。先导化合物,意为通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物,用于进一步的结构改造和修饰,是现代新药研究的出发点。

从先导化合物到候选药物,我们需要对先导化合物的各种缺陷通过分子对接、生物电子等排原理、前药原理等技术方法进行结构改造和修饰。

陶素生化提供涵盖候选药物研发全过程的科研支持,除已被众多科研用户熟悉并高度认可的高通量筛选外,还可提供针对先导化合物的定制,合成,修饰服务,打造一站式药物研发平台。

例:


总之,候选药物的研发阶段包含了创制药物的四大要素:靶标分析、检测模型、先导化合物的发现和先导化合物的优化。基于多学科交叉的药物分子设计是目前实现新药创制的主要途径和手段。

二、临床实验的申请及审批

候选药物经过临床前优化制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理和药代动力学等研究,方可进入临床实验的申请和审批。

药物临床试验的准备条件概括如下:

1、获得CFDA审批的药品临床试验批件 -

2、符合规范的药检报告

3、内容齐备的研究者手册

4、具有资格的药物临床研究机构

5、合格的研究人员

6、规范化设计的新药临床试验方案

7、制定可操作的标准操作规程(简称SOP)。

三、临床试验

1. 临床一期试验---评价药物的安全性和剂量,需要20~100例健康志愿者。

初步的临床药理学及人体安全性评价试验,为新药人体试验的起始期,又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究,一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度,并通过药物代谢动力学研究,了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律,为制定给药方案提供依据,以便进一步进行治疗试验。

人体耐受性试验(clinical tolerance test) 是在经过详细的动物实验研究的基础上,观察人体对该药的耐受程度,找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应,是人体的安全性试验,为确定II期临床试验用药剂量提供重要的科学依据。

人体药代动力学研究( clinical pharmacokinetics) 是通过研究药物在人体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程的规律,为II 期临床试验给药方案的制订提供科学的依据。人体药代动力学观察的是药物及其代谢物在人体内的含量随时间变化的动态过程,这一过程主要通过数学模型和统计学方法进行定量描述。药代动力学的基本假设是药物的药效或毒性与其所达到的浓度(如血液中的浓度)有关。


2. 临床二期试验---评价药物的疗效,需要多于100例病患志愿者。

II期临床试验为治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括随机盲法对照临床试验。

3. 临床三期试验---对药物疗效及安全性作进一步的评价,需要多于300例病患志愿者。

治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

本期试验的样本量要远大于比前两期试验,更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料,对药物的益处/风险进行评估,为产品获批上市提供支撑。

该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验(random control trial, RCT)。临床试验将对试验药物与安慰剂(不含活性物质)或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。

小编感叹即便在临床期夭折的药物也经历了如此多的筛选和考验,是极具研究价值和研究基础的先导化合物范本。对临床期药物感兴趣的客户可以直接联系陶素生化(info@tsbiochem.com)了解相关化合物库,获得相关化合物库的详细信息。

客户可根据自己的兴趣定制不同研究领域或临床期的分子库,陶素生化是业内第一家推出按临床期分类的临床药物库的筛选平台。拥有全部由进入临床期的药物分子组成的临床分子库,每个化合物都包含了药理活性、来源、参考文献等信息。

陶素的临床分子库:

514个临床期化合物集合,可用于高通量筛选和高内涵筛选;

所有化合物均已被批准进入临床期,包括临床一期、二期、三期;

是新药研发和新药筛选的有效工具;

配有详细的说明书,化合物结构、靶点信息、IC50值、活性描述等;

结构多样,药效显著,可渗透细胞;

NMRHPLC技术保证产品高纯度;

所有化合物现货供应。




陶素临床库信息一览

四、上市申请及审批

中外新药上市都要过两道关卡,新药临床试验审批(IND)和新药生产上市审批(NDA)。另外,对于那些治疗严重危及生命疾病的药品中美都有绿色通道

陶素生化提供业内知名的上市药物库,收录了包括FDACFDAEMAPMDA等全球最主要最权威药物的机构批准上市的产品,以高度全面的信息做依托,陶素为客户提供高度定制服务,大量科研人员仅通过基数极小的筛选定制库就获得了进行药物重定位的目标分子!

四、上市后进一步研究

药物上市后仍然需要进行进一步的研究,在广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。上市后的研究在国际上多数国家称为“ IV期临床试验。以及用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

药物研发是一个高投入高风险同时伴随高回报的行业,一旦药物成功上市,那么回报也是惊人的。业界有个词叫重磅炸弹,指的是年销售10亿美元以上的药物。一个极端的例子是辉瑞已经过了专利保护的降血脂药物立普妥(Lipitor),2010年的全球销售额是101.33亿美元。

药物研发,痛并快乐着。




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3 郑永军 尤明庆 彭雷

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