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学生与导师之间应该是什么关系?上海生科院李于研究员道出了心声

已有 869 次阅读 2017-12-7 12:42 |个人分类:一作访谈|系统分类:观点评述|关键词:李于,黄连,小檗碱,PI,学生,BJP,科研,写作


iNature:很荣幸,iNature编辑部邀请到了刚在British Journal of PharmacologyBJP)(Berberine Attenuates Hepatic Steatosis and Enhances Energy Expenditure in Mice by Inducing Autophagy and Fibroblast Growth Factor 21)发表文章的通讯作者李于研究员,为我们详细的介绍投稿过程,BJP背后的故事以及给学生诚恳的建议。




-----背景介绍-----




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小檗碱从中药黄连里提取所得,无论是从临床脂肪肝患者的角度分析,还是在生理及分子的基础研究层面,多项结果已表明小檗碱具有减轻肝细胞脂质沉积的作用。但其改善肝脂沉积这一现象背后的潜在机制,仍有很多未知值得探索。自噬是细胞通过溶酶体降解细胞内容物的过程。通过自噬途径降解脂滴(也称作脂质自噬)改善脂肪肝已经成为研究的热点。根据报道,SIRT1参与自噬过程的调控,而且我们已经知道,SIRT1对肝脏脂质代谢平衡的维持至关重要,它可以通过诱导FGF21减轻肝脏脂质变和增强机体能耗水平。那么,SIRT1是否参与小檗碱改善肝脂代谢紊乱的过程,其重要性及具体分子机制仍未有文献报道。


黄连


李于课题组与复旦大学中山医院高鑫课题组通力合作,其博士生孙艺璇等人通过深入的体内和体外研究发现,小檗碱可有效增强肝细胞中的自噬水平,明显改善高脂高蔗糖饮食(high-fat high-sucrose diet, HFHS)诱导下肝脏脂质变程度。进一步的研究发现,小檗碱诱导肝细胞自噬的作用一定程度上介导了该药物抑制肝脂沉积作用的发挥。而在SIRT1肝脏特异性敲除(SIRT1 liver specific knockout, SIRT1 LKO)小鼠模型中小檗碱缓解高脂诱导的肝脏脂质蓄积作用和诱导自噬的作用均被阻断,从而证明了SIRT1在小檗碱增强自噬和抑制肝脂蓄积作用中的重要性。接下来的研究还发现,小檗碱可以提高SIRT1去乙酰化酶的活性,从而促进自噬相关蛋白5(autophagy related protein 5,Atg5)发生去乙酰化改变。

除此之外,该研究表明小檗碱还可促进肝脏生成和分泌FGF21,增加机体能量消耗水平,SIRT1同样也在一定程度上参与介导了小檗碱的这一作用,阐明了SIRT1在小檗碱改善机体代谢水平中的重要地位。鉴于FGF21具有调节白色脂肪棕色化的作用,小檗碱在促进肝脏生成和分泌FGF21的同时,脂肪组织中与棕色化和产热相关基因UCP1,PRDM16,DIO2的表达水平也发生明显上调,表明小檗碱可能通过激活FGF21信号通路来增加脂肪组织产热,增加机体能耗,达到体重减轻的效果。



作用机制


综上所述,该研究指出(1)小檗碱可以通过增加自噬水平来抑制小鼠肝细胞脂质变;(2)小檗碱诱导自噬的作用一定程度上依赖于SIRT1;(3)小檗碱通过SIRT1刺激肝细胞FGF21的表达;(4)SIRT1是小檗碱改善肝脂代谢紊乱过程中的关键要素。小檗碱具有阻断高热卡饮食所引起的肝脏脂质变和肥胖的作用,该研究为此药物改善代谢紊乱的作用提供了新的理论依据。

该研究合作单位包括复旦大学中山医院、温州医科大学、美国路易斯维尔大学等国内外研究机构。该课题得到国家自然科学基金、中国科学院和科技部的支持。(科技处)




-----投稿接受篇-----



iNature:我代表iNature编辑组,祝贺你们能在BJP上发表文章

李于谢谢,能在BJP发表文章,这个过程工作量很大,都是大家共同努力的结果。另外,这项研究也离不开国家自然科学基金,中国科学院和科技部的支持。


iNature:投稿的过程是否顺利?

李于BJP药理学研究领域最好的杂志之一,要求非常的高,投稿过程非常的曲折。我们是从20174月份开始投稿,201710月确认接收,总共用了6个多月


iNature:你觉得BJP为什么会接受您们的文章呢?

李于通过我们的研究,我们解决了三个问题:(1)小檗碱可以通过增加自噬水平来改善小鼠肝细胞脂质变;(2)小檗碱诱导自噬的作用一定程度上依赖于SIRT1;(3)小檗碱通过SIRT1刺激肝细胞FGF21的表达和分泌;(4SIRT1是小檗碱改善肝脂代谢紊乱过程中的关键要素。近年来的研究发现,小檗碱具有阻断高热卡饮食所引起的肝脏脂质变和肥胖的作用,本实验室的研究为此药物改善代谢紊乱的作用提供了新的理论依据。


iNature你们一共修了多少稿?

   李于每一篇文章,都会很折腾,该文章总共修了6稿过程是曲折的,但是结果也是很振奋人心的除了对研究的创新性和准确性要求高以外,该杂志对于格式要求也很高,发表过6-7个指南,并且每年都在更新,我们都需要去读,非常的耗时。不过,通过多次修稿后,该文章的亮点更加突出,同时,我们补了很多的实验。前两次review给的问题比较多,我们一一对应的补了相应的实验,虽然补地很辛苦,但是因为意见比较promising,所以一作同学也很有动力。后面几稿,主要是改格式。该文章是我同一作孙艺璇共同修改。




-----BJP文章背后故事-----



iNature你们怎么会想到小檗碱可以调控代谢类的疾病?

李于小檗碱是黄连的一个主要成分,功效成分比较明确,有很多年的研究背景2004年蒋建东教授在Nature Medicine发表了小檗碱可以降低血液中胆固醇的功效,他们认为这是通过调节LDL受体的表达来作用的;另外,有文章报道,小檗碱对于肥胖及糖尿病有作用,但是其中的具体机制的研究还不很清楚。我们课题组致力于代谢性疾病方面的,我们想找到能治疗这些疾病的药物,所以我们对于这个非常的关心,同时对小分子怎么调节代谢类的疾病非常的感兴趣。中山医院的高鑫教授带领其研究团队发现小檗碱改善人的脂肪肝的临床证据,通过与她多次交流后我们发现双方有很多共同的研究兴趣,于是决定从小檗碱入手开展合作,深入探究小檗碱在改善脂肪肝等代谢性疾病的分子机制。


iNature:你们是怎么做出机制的?

李于我们发现小檗碱能够降低高脂高糖饮食喂养的肥胖小鼠的脂肪肝,通过大量的细胞和动物实验,我们发现小檗碱处理可能调节自噬相关蛋白LC3-II的表达水平。但是,当依赖于NAD+水平的去乙酰化酶SIRT1在小鼠的肝细胞特异性敲除以后,小檗碱对自噬流的激活作用,及其降低肝脏脂质沉积的功能受到显著抑制。进一步的研究发现小檗碱可能通过SIRT1调控Atg5的去乙酰化从而增加肝细胞自噬水平。我们同时发现SIRT1基因敲除后,小檗碱诱导肝脏激素FGF21的表达和分泌的能力也受到抑制。我们的研究表明,小檗碱通过肝脏SIRT1发挥其增强自噬的作用,进而下调肝细胞中脂质沉积水平,改善脂肪肝。而小檗碱-SIRT1-FGF21作用轴的激活或许可以成为通过促进脂肪组织棕色化和增强能耗来治疗肥胖的新途径。该研究同时得到了很多专家的帮助,比如,美国印第安纳大学的殷晓鸣教授在小檗碱如何调节自噬流等方面提出了很多建议。



iNature:小檗碱能减肥吗?

李于我们发现小檗碱处理能够显著降低小鼠的体重和脂肪肝,但这不代表可以把小檗碱当做减肥药,而且对于人,还需要深入研究,尤其是大量的临床研究。



iNature后续的研究怎么样?

李于利用小檗碱处理的脂肪肝和肥胖的动物和人的样品,筛选其下游调节的分子靶标,深入研究小檗碱改善肝脏糖脂代谢的分子机制,为治疗相关代谢性疾病提供新思路。


iNature你们是怎么组装文章的

李于写文章要静下心来,集中精力,一般是2-3礼拜。先把figure整理好,再把图例给写好;另外建议把每个图作一个结论,然后大图里面的小图也有一个小的结论,这样组装成一个框架,方便后期文章的修改。文字部分建议先写results,按照figure的顺序写,理顺逻辑关系;之后就会去写introduction部分,围绕关键词,为什么做这个课题,科学问题来展开(写的时候可以把相关的paper打印出来,放在手够得着地方,方便参考查阅);discussion首先进行简单的科学问题的总结,然后找出几个创新点,比如对于相关领域有什么贡献和推动作用最后再写abstract部分,这一部分直接影响你的文章是否送审和审稿情况,写的过程中要反复推敲和修改,尽量把文章的亮点及精华凝练出来。最后建议把自己的稿子给同行看,看他们能不能提出相应的问题;如果同行能提出问题,并且让你补实验,如果时间来不及,想尽快投稿,投稿和送审后,最好能提前准备相关实验。




-----对学生/研究员诚恳的建议-----



iNature怎么去答复review的问题?

李于对于Review提的问题,能通过做实验用数据回答的问题建议用实验数据回答;实在做不了的应该给出恰当的理由,巧妙的回答。对于review提的问题,答复一定要谨慎


iNature:你觉得什么样的学生才能毕业?


李于受到良好和系统的training,具有发现和解决科学问题的能力,工作能够系统和独立的完成。对不同的学生,会采用不同的考核标准,越有潜力的学生,对他们的要求越高。各种类型的学生都有自己的优点和闪光之处,通过努力都能做出很好的成绩,在科研的道路上更上一层楼。


iNature你觉得学生与PI是一种什么样的关系?

李于首先是师生关系,应该平等的、相互尊重的合作关系。同时,我希望给学生创造一个和睦、宽松的学习和工作环境,就像朋友一样,双方增加信任和广泛交流对于科研工作取得成果很重要。


iNature怎么看待学生发好文章?

李于在高水平的杂志发表文章是学生和导师都很高兴的事情,学生就能找到一份好工作,PI可以拿到funding。当然文章的好坏不能完全等同于是否在高水平的杂志发表,但是高水平杂志的review过程要求会更高,因为他们站的高度及思考问题更全面,因此,学生和年轻PI可以通过相关杂志的的投稿、审稿和修改过程中,学到很多知识,从而比较全面的提高自身的科研能力。作为年轻PI的一员,我深知做科研不容易,有很大的包括文章和经费方面的压力,正处于努力学习和不断成长的过程中。


iNature你对研究生有什么建议?

李于科研是你的首要任务。既然你选择了科学研究,就得尽自己努力好好的去做。要认识到做科研是为了自己。建议早一点开始抓紧,广泛查阅文献资料,多同师兄师姐聊课题,尤其是实验失败的经历和教训;主动同导师交谈,提出自己的想法,尽早确定大致的研究方向;动手能力很重要,这也是很基本的实验技能;开组会是最好的磨练机会,同时建议学生多听学术报告,开拓眼界。另外,不论毕业后的目标是继续做科研还是去企业工作,建议学生毕业后出国进行博士后训练,开阔眼见,同时为以后找到好职位打基础。去一个实验室,就得让自己爱上这个实验室,个人的兴趣爱好固然重要,但还是要跟所在的实验室大的研究方向相结合,无论做什么具体的研究,都可以做出很好的成果。不过,实在不喜欢,博士后期间更换相关的研究方向也来的及。


iNature你会给学生什么课题?

李于导师和学生之间需要一段时间的沟通,增进双方的了解,比如学生的对科研的兴趣点和积极性、文献查阅和实验动手能力等,我实验室主要从事糖尿病和脂肪肝方面的病理生理学机制研究,因此会结合糖脂代谢调控等相关内容,制定一个大概课题方向。不同的学生,会有差异,争取每个硕博连读的研究生能有两个课题,保底的课题和有风险的探索性的课题。




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李于介绍


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基本信息:

李于博士/研究员

信号转导与代谢研究组组长

中国科学院营养与代谢重点实验室

中国科学院上海生命科学研究院

E-mail: liyu@sibs.ac.cn  



个人简介:

20002003年分别获天津科技大学生物工程学士、硕士学位,2008年于加拿大圭尔夫大学分子及细胞生物学系获博士学位,2009-2012年在美国波士顿大学医学院Whitaker心血管病研究所从事博士后工作,2013年初受聘于中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所。2013 年入选中科院百人计划并获择优支持,2011年获ADAYoung Investigator Travel GrantAward”奖励。主持国家自然科学基金3项,2017年作为课题负责人获得科技部国家重点研发计划精准医学专项资助。长期从事糖脂代谢的分子机制研究,近年来以通讯作者或第一作者在Cell MetabolismGastroenterologyHepatologyDiabetesJ Biol Chem等国际学术期刊发表研究论文。发现了肝脏激素FGF21改善胰岛素抵抗的新机制,为采用靶向激活FGF21信号通路来治疗糖尿病、脂肪肝和肥胖提供了新的理论基础和新方案;发现机体营养感应对肝脏脂质代谢和动脉粥样硬化的分子调控机理。



致谢:感谢李于研究员及张菲菲对于本文专业知识的校正。


延伸阅读:


搞事情,黄连居然能改善脂肪肝和肥胖

我是谁?我是黄连,我居然能改善脂肪肝以及肥胖症状!





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