最近3篇文章同时发表在NatureMedicine杂志上，都是关于BET蛋白降解的科研文章，Cell Cycle杂志邀请了苏州大学王志伟教授和哈佛大学医学院魏文毅教授对此文章进行述评和展望未来的科研发展方向。

BET 蛋白在各种人类癌症中经常表达, 因此在临床上被作为具有吸引力的治疗性抗癌靶点。然而,人们对其异常过多表达的机制了解地不多。最近, 文章报告说, 前列腺癌衍生的 SPOP 突变体无法参与促进 BRD4 降解, 导致 BRD4 在前列腺癌细胞的积累。因此, SPOP 突变的前列腺癌细胞对 BET 抑制剂有更强的抵抗力。因此, 我们的结果阐明 SPOP 在前列腺癌中的抑癌作用机制是通过负控制 BET 蛋白的稳定性。更重要的是, 我们的研究结果为联合使用 BET 抑制剂和其他抑制剂治疗前列腺癌 SPOP 突变的患者还提供了一个分子基础。

SPOP 调节细胞功能主要是通过降解相关的靶蛋白，例如死亡相关蛋白6、Macro H2A、AR、类固醇受体 coactivator-3 (SRC-3)、DEK、ERG和 SENP7。在大约10-15% 前列腺肿瘤标本中发现了 SPOP 突变, 是前列腺癌发生的早期事件。多项研究表明, SPOP 在包括前列腺癌、乳腺癌在内的几种癌症中起着抑制肿瘤的作用。相比之下, SPOP 被确定在肾癌起到促进肿瘤的作用。SPOP 在99% 的透明细胞癌中均有较高的表达, 它控制了 PTEN、ERK 磷酸酶、Daxx 和 Gli2 的泛素化和降解。此外, 一项研究表明, SPOP 在乳腺癌中介导的泛素化和降解BRMS1, 导致激活了转移相关基因。因此, SPOP 可能在不同的组织或细胞中发挥不同的生物学功能。

魏教授课题组研究发现, 前列腺癌衍生的 SPOP 突变体无法与 BRD4 发生相互结合, 从而导致 BRD4 的积聚以及随后对前列腺癌细胞中 bromodomain 抑制剂的抗药性. 首先,发现 Cul3-SPOP E3 泛素连接对 BET 蛋白的稳定性有负面的调节。内源性 Cul-3 的敲除增加了 BRD4 蛋白水平,而 Cul-3 的过表达降低了 BRD4 的表达。SPOP敲除导致了 BRD4 增加,而过度表达的 SPOP 促进了BRD4表达减弱。其次, 前列腺癌相关的 SPOP-突变体通过升高的 BET 蛋白增强了前列腺肿瘤的发生。MATH或 BTB 结构域的敲除未能降低 BRD4表达。前列腺癌相关的 SPOP 突变也影响BRD4 稳定性。在功能上, 表达突变的细胞表现出增强的细胞生长。临床上, 前列腺癌中 SPOP 突变与BRD4高表达相关。第三, 野生型SPOP 促进泛素化和降解BRD4是依赖它的degron。敲除degron 破坏了 BRD4 和SPOP 在细胞中的相互作用, 并随后破坏了SPOP 介导的 BRD4 降解,从而促进细胞生长和迁移。第四 SPOP 突变的前列腺癌细胞中 BRD4 蛋白的过度表达导致了对BRD4抑制剂的耐药性。

此外, 该组发现, Akt 抑制剂与BET 抑制剂结合, 可为SPOP 突变型前列腺癌患者提供益处。黄浩杰课题组发现了类似的结果。有趣的是, 苏州大学王志伟指出另一项独立研究发表在同一期的自然医学上，发现在子宫内膜癌中, 子宫内膜癌相关的 SPOP 突变体促进了BRD2, BRD3 和BRD4 蛋白的降解, 导致对BET 抑制剂的敏感性。这一概念不同于 SPOP 突变介导的前列腺癌细胞的 BET 降解的结论, 提示SPOP 突变体在不同肿瘤类型发挥不同的作用。

王志伟苏州大学教授和魏文毅教授的述评今天已经在线发表，第一作者是代祥鹏博士。英文摘要如下：

Cell Cycle. 2017 Nov 6:0.doi: 10.1080/15384101.2017.1388973. [Epub ahead of print]

SPOP-mediated degradation of BRD4 dictates cellular sensitivity to BETinhibitors.

Dai X¹, Wang Z^2,3, Wei W¹.

Author information

Abstract

Bromodomain andextra-terminal (BET) proteins are frequently overexpressed in various humancancers, therefore have been clinically pursed as attractive therapeuticanti-cancer targets. However, relatively little is known about the mechanism(s)underlying aberrant BET overexpression in human cancers. Recently, we reportedthat prostate cancer-derived SPOP mutants fail to interact with and promoteBRD4 degradation, leading to accumulation of BRD4 in prostate cancer cells. Asa result, prostate cancer cells harboring SPOP mutations are more resistant toBET inhibitors. Therefore, our results help to elucidate the tumor suppressorrole of SPOP in the prostate cancer setting by negatively controlling BETproteins stability. More importantly, our results also provide a molecularbasis for using combination with BET inhibitors and other inhibitors to treatprostate cancer patients with SPOP mutations.