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抗肿瘤靶向治疗杂谈 2 精选

已有 1984 次阅读 2018-12-7 15:08 |系统分类:科普集锦| 抗肿瘤, 靶向治疗, 杂谈

 

人类征服疾病的历史其实就是一部药物发展史。

对一个医学生来讲,在大学本科五年要学的科目之繁多令人咋舌。尽管我们对疾病的认识需要从最基础的人体解剖到最后的临床各科学科知识,但疾病治疗的进步却是需要在对疾病的发病机理充分认识后新药的发明或发现,这一点在肿瘤治疗领域表现的最为明显。

近十几年来在肿瘤靶向治疗研究方面,肺癌可以说是治疗进展最快的一个肿瘤。治疗手段也从过去的手术、放疗、化疗发展到目前的手术、放疗、化疗、靶向治疗、及免疫治疗等多种方法。但对于晚期肺癌的治疗,治疗手段主要是化疗、靶向治疗、以及免疫治疗。三种手段均是治疗肺癌的有效手段,但如何选择这些治疗手段呢?下面仅以伴有敏感基因突变的肺腺癌为例略作讨论。

既往的研究提示化疗和靶向治疗互为一二线治疗,患者总生存期无差异。也就是说,无论先给患者化疗,化疗耐药后再给患者靶向治疗,还是先给患者靶向治疗,靶向治疗耐药后再给化疗,患者接受这两种方法治疗的总生存是无差别的。但由于靶向药物研究的突飞猛进,不断有新的靶向药物问世,以及靶向治疗副作用的相对轻微,化疗在晚期伴有敏感基因突变的肺腺癌治疗中地位有下降的趋势。更为甚者,就连靶向药物之间也出现了先用哪个药物的争论。比如,过去一般认为EGFR突变的病人使用一代TKI药物如易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)、凯美纳(埃克替尼)等,肿瘤出现耐药后如出现T790M突变则可以使用三代药物奥希替尼(AZD9291)。这样的安排使得医生对患者的治疗会心中有数,也就是说如果患者出现进展医生尚有后备治疗手段。但现在的研究却把奥希替尼(AZD9291)提到了一线使用,理由是奥希替尼可以使患者的疾病进展时间(即PFS,也就是肿瘤从治疗开始到肿瘤进展的时间)延长至19个月(易瑞沙等药的PFS大约12月左右)。但在奥希替尼出现耐药后,只有出现EGFR基因C797S突变,并且和T790M位于不同等位基因上时(即所谓的“反式突变”),奥希替尼联合易瑞沙治疗才有效;如果C797ST790M位于相同等位基因(即所谓的“顺式突变”),则肺癌细胞对易瑞沙和奥希替尼均耐药。此外,遗憾的是C797ST790M反式突变几率非常低,临床病例罕有报道,在Ⅰ期临床试验AURA研究中仅发现一例。而ASTRIS研究对1266例中国EGFR TKI耐药后局部晚期或转移性NSCLC患者进行组织T790M检测,其突变率高达62.8%,也就是说先使用一代靶向药物治疗后,如肿瘤出现耐药,患者仍有60%的机会可以使用奥希替尼;而反过来,如果先使用奥希替尼,肿瘤进展后再使用一代TKI的机会却少得多。

类似的事情出现在乳腺癌的治疗中,对转移性Luminal A型乳腺癌来讲,内分泌治疗是主要治疗手段。对绝经后Luminal A型乳腺癌患者一线可使用三苯氧胺、芳香化酶抑制剂比如阿那曲唑或来曲唑等药物;上述药物出现耐药后患者对氟维司群(Fulvestrant,一类新的雌激素受体拮抗剂)仍会有效;氟维司群耐药后可使用CDK4/6抑制剂(辉瑞的Palbociclib,帕博西尼,商品名:Ibrance;诺华的Ribociclib ,瑞博西尼,商品名:Kisqali;以及礼来的Abemaciclib,商品名:Verzenio)。但不断有声音要把后面药物提前用,但问题是把用药顺序倒过来肿瘤出现耐药后,再使用前面的药物是否有效目前不得而知,或知道的甚少。




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