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新药研发转化研究测度与评价的探索

已有 4444 次阅读 2017-7-21 16:48 |个人分类:科学计量学|系统分类:论文交流

基于科学-技术-产品关联分析测度科技成果转化及其启示

——以新药研发领域为例

杜建


摘要:【目的】:测度新药产品-核心专利-科技论文-基金资助之间的知识关联,揭示新药研发领域科学-技术-产品之间的转化研究特征和规律,提出促进我国医药产品创新的政策建议。【方法】:提出转化研究测度回溯模型,以2006-2015年美国FDA批准上市新药为基础数据,基于新药橘皮书回溯核心专利,继而回溯专利引用的科技论文及其基金资助。【结果】:全球最大的药物创新主体是美国、欧盟和日本;中国大陆原创发明并在美国上市的专利药物仅有两个——Veregen和复方蒿甲醚;每种新药产品的技术关联度相对稳定,一般布局4-5项专利保护,但专利技术对基础科学的依赖程度越来越高;被新药专利引用的论文中,药学、化学、分子生物学、免疫学等基础研究份额大,企业资助或直接参与研究的现象显著。【结论】:在当前我国医学科技投入持续增长、知识与技术储备不断增强的趋势下,按照15年的转化时滞,预测到2030年,我国对世界新药原创发明贡献将不断涌现;建议继续增强企业在医药科技创新中的主体地位,鼓励企业加大研发投入;重视新药研发知识产权保护,建议原创技术先申请专利后发表论文;从长远性和战略性角度重视基础研究,继续加大投入;平衡基础研究与临床研究,进一步重视临床研究能力提升,促成基础研究、临床研究和新药研发能力的协同。



2016530日召开的全国科技创新大会吹响了建设世界科技强国的号角。科技创新是从知识创新到技术创新,再到产品创新的过程,包括基础研究、技术发明、产品开发等环节。其中,基础研究是科学之本、技术之源,是提升原始创新能力的根本途径,是无可替代的“源头供给”。创新驱动发展的目标,则是把创新的产出转变为驱动的动力,即创新“供给侧”与驱动“需求侧”的契合[[i]]2015年,我国修订了《中华人民共和国促进科技成果转化法》,从立法角度强调既要出成果,也要用成果。在医学领域,科学家和科技政策专家越来越强调要加强转化研究。转化研究(国内也习惯称为转化医学)的核心是通过建立生命科学基础研究和临床医学、预防医学实践的有效联系,将临床实践问题凝练成基础生物医学命题,组织多学科合作研究与攻关,及时把生物医学基础研究知识成果转化为临床疾病诊治实用技术及公共卫生预防技术,根本上转变基础与临床研究之间的脱节状况。

如果要制定和实施促进转化医学研究的政策与措施,科学家与决策者需要了解具体领域内转化是如何发生的,转化时滞有多长,哪些子领域正在发生转化,形成了怎样的转化路径等,因此有必要对转化研究过程进行测度和揭示。测度转化研究过程,即测度某一主题领域内不同属性的研究活动之间的交流和转移,反映的是科学、技术和产品之间的关联状况。除决策咨询方面的作用外,测度转化研究的意义还体现在两个方面:(1不是所有的基础研究都能转化,只有经过优选的科学发现才适合进行技术转化。转化研究的瓶颈在于识别出具体转化前景的基础研究,而如何判断基础研究的转化(商业、应用)价值,从而抓住为数不多的、具有转化潜力的科学发现,最终推向临床市场,是一个关键问题[[ii]]。回答这个问题,可通过建立产品-技术-科学之间的关联,回顾性分析曾对产品和技术产生核心知识贡献的基础研究的典型特征,从而为基础研究转化潜力的判断提供关键线索。(2)当前医学科研评估也倾向采用简易指标,如同行评议期刊上发表论文、期刊的影响因子、研究经费以及授权发明专利情况[[iii]]。但这类指标仅从知识促进的维度和形式评价的角度反映了研究产出(output),不能充分衡量研究的中期或长期成果(outcome),例如将基础研究成果转化到动物或人体试验,根据基础研究发现和关键技术发明开发新药等产品,新的诊断或治疗方法被日常医学实践采用,促成公共政策的改变或人群健康的改善等。相对于短期评价,要长期评价一项研究产生的影响力,就是要关注其转化情况。

新药研发经历了从基金资助到基础研究,到核心技术发明,然后再到新药产品研发的过程,是典型的转化研究。本文围绕药物、专利、论文、资助之间的线性谱段,以近10年(2006-2015)被美国FDA批准上市的新药为对象,回溯保护这些新药产品知识产权的核心专利,然后通过对专利引用的非专利文献的分析,继续回溯对这些新药专利研发起到关键作用的基础科学知识,最后再分析这些科技论文的基金资助信息,反映政府/企业科技投入及其对科学、技术和产品的影响,评价国家/地区的贡献,揭示新药研发领域科学-技术-产品之间的转化研究特征和规律。基于数据分析和关键证据,提出对促进我国医药产品创新的政策建议。


为何以美国FDA批准上市新药为基础资料?

首先,美国是全球最大的新药市场,也是全球药品监管最严格的国家。美国FDA批准的新药,最终几乎都被欧盟、日本等发达国家批准。要使得一个新药获得世界承认,被美国FDA批准上市往往是第一选择。因此,美国FDA批准上市的新药往往能够反映新药研发与创新的水平,据此可用来评价各国的新药研发能力[[i]]。其次,美国建立了药品专利链接制度。向美国FDA申请新药时,申请人须随提交权利要求覆盖该药品或覆盖其使用制造方法的所有专利的专利号及到期时间,FDA以橘皮书(OrangeBook)形式发布这些信息。因此,根据橘皮书中的信息,可以专门针对那些直接导致新药上市的专利,即药物专利(drugpatents)进行分析。通过从药物橘皮书中追踪其核心专利,建立新药数据与其上游专利数据的关联,可用于测度制药企业的技术能力和专利战略[[ii]],通过对橘皮书中药物专利的发明人国别的分析,可用来评价各国的新药创新能力[[iii]]。药物-专利的链接也为分析产品-技术之间的关联和转化,进而追溯技术所依赖的基础知识和科技投入提供了客观、权威数据。


4.结论与建议

本文以近10年美国FDA批准上市的新药为基础数据,采用引文分析和回溯研究方法,基于客观权威数据,测度新药产品-核心专利-科技论文-基金资助之间的知识关联,有以下基本结论和建议。

4.1 回顾过去,我国对世界以新药为代表的医药产品的贡献少

10年全球95%的新药核心技术原创发明来源于美国、欧盟和日本。中国的原创发明以及做出贡献的科技论文占世界的份额均排在20名以外。美国信息技术与创新基金会(ITIF2016年发布了对全球56个国家与地区的生物制药创新政策排名[[i]]。主要指标是各国/地区政府对生命科学研发投入占比、药品价格控制程度、以生物药品数据保护期为代表的知识产权保护力度,中国排名在第49位,同样说明了我国生物制药创新能力的不足。习近平总书记在2016年全国科技创新大会上指出,我国很多重要专利药物市场绝大多数被国外公司占据,高端医疗装备主要依赖进口,成为看病贵的主要原因之一。


4.2 预测未来,我国对新药产品贡献将不断涌现

转化研究时滞客观存在。在提到基础研究向临床转化的时滞时,医学界最常引用的数据是17年。2000年,美国学者BalasBohen最早测量出从生物医学研究发现到临床实践的转化时滞约为17[[ii]];后续学者GrantIoannidisJPA也认为,从基础研究到新药上市需要16-17[[iii],[iv]]。美国学者对2011年美国FDA批准的具有突破性意义的15个新药的研究表明,从基础研究论文到药物批准上市,平均时间为16年。美国ITIF报告指出一种新药从研究、开发到临床试验要耗时12-14年之久,与本文的测度结果基本一致。

按照15-16年的转化时滞,本文以2006-2015年的药物产品为数据,追踪对其起到关键作用的基础发现和技术发明,实际上反映了1991-2000年间我国的生命科学和医学基础研究质量和影响力弱的状况。根据我们对2006-2015年我国医学科技创新评估结果[[v]],目前我国医学领域SCI论文总量已达到世界第二,仅次于美国,超过英国、德国和日本。通过自然指数(Nature Index)反映的高质量的生命科学论文产出量居世界第四位,仅次于美国、英国和德国。在高价值专利技术方面,三方专利是公认的反映国家的技术创新能力的指标,即向美国、日本和欧洲专利局都提出了申请并至少在美国专利商标局获得了发明专利权的同一项专利。基于OECD数据分析,尽管1999-2011年间我国在医疗技术(Medical technology)、生物技术(Biotechnology)和制药技术(Pharmaceuticals)领域的三方专利仅占全世界的0.4%0.8%1.5%,但美国、欧盟、日本这三个领域的三方专利量均在下降,我国则显著增长。尤其是自2008年“重大新药创制”国家科技重大专项实施以来,我国在美授权的医药专利量呈直线上升趋势。另外,2004-2011年,我国的生物医学研究投入从16亿美元增至49亿美元,增长率(16.9%)远高于澳大利亚(9.3%)、日本(6.8%)、加拿大(4.5%)、欧盟(4.1%)和美国(1%)。因此我们预测,在科技投入增长、科学和技术储备增强的背景下,我国生命科学与医学基础研究在未来产生的长期影响会越来越好,对技术和产品的贡献也会越来越大。

4.3增强企业在医药科技创新中的主体地位,鼓励企业继续加大研发投入

本文分析表明,药物专利引用过的科技论文有两个显著特点,①被引次数相对较高,整体上高于本领域内其他论文;②企业资助并直接开展研究,企业开展基础研究在转化研究方面具有独特优势。美国斯坦福大学卫生研究与政策专家John P.A. Ioannidis1979~1983年在6大顶尖基础研究期刊上发表、并被作者宣称具有创新性的治疗或预防前景的101篇基础研究论文为样本,对其是否转化为临床试验或临床实践进行的评估表明,企业参与或资助的基础研究进入临床试验的比例是对照组的8[[vi]]。因此,医药科技创新离不开企业的参与,企业应该成为创新主体,至少是不可或缺的参与者。

但当前,我国的医药领域经费投入、特别是企业研发投入总量不足。根据Moses2015年的评估结果,我国在医药领域研究投入仅占全球总投入的1.8%,远低于美国、欧盟和日本,分别为44.2%33.4%14.3%[[vii]]。根据Chakma2014年的报告,与美国、欧盟和日本等医学科技发达国家相比,我国公共部门(政府机构、教育机构和科研院所)和私营部门(包括生物技术公司、医疗器械公司和制药公司)的医学研究投入显著不足。2012年,我国医药企业研发投入仅有日本的1/5,美国和欧盟的1/10[[viii]]。医药企业研发投入亟待增强,政府应继续制定政策,加大医药企业的研发投入。

4.4 重视新药研发知识产权保护,建议原创技术先申请专利后发表论文

源头创新能力与转化承接能力同等重要,创造产权与保护产权同等重要。两个中国科学家原创发明并在美国上市的专利药物案例表明,在当时中国制药企业研发能力整体较弱的情况下,国际合作有助于降低风险、提高成功的机会。但中国原创发明专利也同时转让给了国际制药企业,而不是转移至国内制药企业,导致核心技术被迫转移至国外。同时,我国当时尚未建立知识产权制度,也就无专利申请可言,加之我国科研人员保密意识淡薄,无意中泄露了青蒿素的结构与功能等核心机密,致使青蒿素的专利落入他人之手。这就是为什么我国作为青蒿素创始国,同时又是青蒿素生产大国,但却在世界青蒿素类药物销售市场上只占有区区1%的份额[[ix]]。因此,对于原创技术,建议先申请专利再发表论文。另外,我国药品监管部门规定的生物药物的数据独占期仅为6年,尽管此举能促进仿制药快速进入市场,但会限制生命科学自主创新能力。美国、瑞典和瑞士等欧洲国家已经成为生物制药创新的世界领导者,这些国家对生物药品数据保护期都达到10年左右,应该成为全球性的标准,值得我国借鉴。

4.5 从长远性和战略性的角度重视基础研究,继续加大投入

本文分析表明,从知识流动的角度,一种药物平均需要4件专利保护,而一件专利平均要参考6篇论文。平均一种药物需要24篇论文的支撑,可见基础研究的重要性。新药产品的技术关联度比较稳定,而技术发明的科学关联度却在急剧增长。说明,必须要增加对基础研究的投入。2014年度,我国基础研究、应用研究和试验发展占研究与试验发展(R&D)经费总支出的比重分别为4.7%10.8%84.5%[[x]]。目前,基础研究经费占中国全部研发投入的比例(4.7%)远低于美国的18%,英国的16%以及日本的12%。根据美国ITIF的评估结果,政府对生命科学研发投入占国内政府研发总投入的比例最高的是丹麦(为32.4%),美国为23%,中国排名第26位(为17.5%)。2015年自然出版集团发布《转型中的中国科研》,在受访的学术带头人中,超过80%的人认为中国应在基础研究领域投入更多的资金。鉴于应用研究领域的许多重大进展都源于基础研究的成果,增加基础研究的经费投入将成为促进创新的一项有远见的长期战略。

4.6 平衡生命科学基础研究与临床研究的投入,进一步重视临床研究能力提升

医学研究分为临床医学研究、基础医学研究、预防医学研究,其中以临床医学研究资源最丰富,研究价值最大也最实用。但是,我国目前临床医学研究多是相对孤立的、规模较小的、一定程度的重复性研究。大部分的临床数据都需要成本高昂的多中心合作模式,以便得到可靠的、可重复的临床评估,从而利用这些本土证据形成适合国人的诊疗方案。从青蒿素的教训来看,新药研发能力与临床研究能力是紧密关联的,不是分割的。中国Veregen和青蒿素的教训以及获得2015年度国家科学技术进步奖一等奖盐酸埃克替尼的经验表明,提升符合国际规范的药物临床研究与开发能力,实现本土转化,是中国原创发现和发明知识产权落在自己手中的关键。基础研究、新药研发与临床研究能力是紧密关联,不可分割。仅有基础科学发现,但高水平、符合国际规范的临床研究以及新药研发能力弱已成为我国基础研究成果向临床转化的关键薄弱环节。在医学领域,中国临床研究的经费只是生物医学基础研究经费的1/42013年,医学基础研究经费约为10亿美元,临床研究经费仅为2.5亿美元[[xi]]。美国国立卫生研究院(NIH)在基础研究和临床应用研究的经费投入一直分别保持在55%45%。因此,在确保生命科学基础研究的同时,我国应加大对高质量临床研究的资助,更好地促进将临床证据转化到临床实践和负责任的患者保健中。





 本文以新药产品为终点开展的回溯研究。一项基础研究或临床研究成果如果能被临床指南所引用,则可认为这项研究对医疗政策和临床实践都产生了贡献。我国临床研究和基础研究成果被国际上同行认可的疾病预防与诊疗指南的引用情况如何,这些研究的影响力和转化潜力如何,国内基金资助机构资助的医学研究是否对临床实践和政策产生了影响。这类问题将是下一步研究的内容。


引用本文:杜建,唐小利.基于科学—技术—产品关联分析测度新药研发成果转化及其启示[J].医学信息学杂志,2017,38(6):59~65







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