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一桩遗传病引发的“谋杀案” 精选

已有 3846 次阅读 2020-5-23 09:40 |个人分类:基因|系统分类:科普集锦| 遗传病, 罕见病, 遗传学, 基因, 甲基丙二酸血症

一、“抗冻剂谋杀案”

帕特里夏·斯托林斯是80年代中期美国密苏里州圣路易斯一家便利店的店员。她和丈夫戴维的第一个儿子瑞安,出生于19894月。但出生仅3个月,瑞安就因为呕吐和呼吸困难,被送到红衣主教格伦儿童医院,住进了儿科重症监护病房。

医生们在瑞安血液中发现高浓度的化学物质“乙二醇”,怀疑婴儿是中了“抗冻剂”的毒——抗冻剂主要成分就是乙二醇。同年831日,斯托林斯被允许短暂探望她的儿子,但瑞安的病情似乎在探望4天后复发,于是95日斯托林斯因攻击罪被捕。随后,瑞安接受了针对乙二醇中毒的治疗,但两天后死亡;由此,对斯托林斯的指控改为一级谋杀。


二、失败的辩护

斯托林斯在狱中等待审判时,于1990217日又生下了一个儿子小戴维,仅仅一个月内,就出现了跟瑞安类似的症状,最终确诊为“甲基丙二酸血症”(MMA)——一种体内积累丙酸的罕见遗传病。

在调查和审判过程中,斯托林斯的辩护律师试图提出瑞安死于MMA的理论,但检察官认为弟弟的诊断与瑞安的死亡无关,法官也不允许在没有任何证据表明瑞安实际是受到了MMA影响的情况下提出这个理论。斯托林斯被定罪为一级谋杀,判处终生监禁。


三、转折

19905月,斯托林斯的辩护律师获得了助理检察官的笔录副本。记录显示,宣布瑞安死亡的医生曾考虑过MMA诊断的可能性,但他当时也没有对瑞安进行检查。在发现这张字条后,检察官认为丙酸和乙二醇之间有重要区别——毕竟,丙酸(C3H6O2)与乙二醇(C2H6O2)是结构不同的化学物质,虽然分子式仅有一个碳原子的差别。所以即使瑞安患有MMA,他仍然可能被投毒了。

丙酸vs乙二醇.png

斯托林斯案在一个叫做“未解之谜”的电视节目中出现,正好被圣路易斯大学的生物化学家威廉·斯莱看到了。他愿意检测之前保存的瑞安的血样,并把样本交给了圣路易斯大学代谢筛查实验室主任詹姆斯·肖梅克博士。肖梅克博士立即证实瑞安患有MMA

然而,问题在于即使患有MMA,乙二醇也不是人体自然代谢物!乙二醇怎么会出现在瑞安的血液中呢?


四、真相大白

在这个案子出现在“未解之谜”节目之后又过了很久,肖梅克博士向检察官询问了用来检测瑞安血液中乙二醇的方法,检察官提供了相关信息,结果发现,当该方法用于瑞安和小戴维的血检时,MMA产生的“丙酸”很容易让粗心的实验员误认为是乙二醇!

为了做进一步的验证,肖梅克博士随后将掺入丙酸盐的血液样本送到了几个实验室,这些实验室都用与斯托林斯案相同的方法进行了检测。结果,将近一半的实验室真的得出了错误的结论,认为血样反映的是乙二醇中毒。在斯莱和肖梅克博士的要求下,耶鲁大学的一位科学家也研究了这个病例,同样得出了瑞安死于MMA的结论,他的证词有助于使检察官相信瑞安并没有被投毒。

19917月,在被监禁近两年后,斯托林斯获释,等待重新审判。9月,检察官向斯托林斯道歉,撤销了对她的指控。此后,斯托林斯起诉了红衣主教格伦儿童医院和检测瑞安血液的实验室,最终达成庭外和解。

小戴维康复后被寄养,但于2013年去世,年仅23岁。


五、遗传病

前面提到甲基丙二酸血症是一种遗传病。

什么是“遗传病”呢?

遗传病是由基因组中一个或多个异常导致的疾病。它可以由单基因或者多基因突变,或者染色体异常引起,但通常主要指的是基因或染色体中具有单一遗传原因的疾病。致病的基因突变可以自然发生于胚胎发育之前,也可以从携带缺陷基因的父母,或者患病的父母那里遗传。还有些遗传病是由X染色体上的突变引起的(“X连锁遗传”),而通过Y染色体或线粒体DNA遗传的则相对很少。

已知有超过6000种遗传病,医学文献中还在不断描述新的遗传病种。大约每50人中就有1人受到已知单基因遗传病的影响,而大约每263人中就有1人受到染色体遗传病的影响。

虽然大多数遗传病本身是罕见的——也称为“罕见病”,通常发病率不到1/2000——但由于种类众多,大约每21人中就有1人受到影响。

加上多基因病的话,总的来说,大约65%的人由于先天基因变异/突变而存在某种健康问题!

注意:癌症是由基因突变引起的,但不叫遗传病,因为尽管存在易感基因和遗传性癌症综合征,大多数癌症都由衰老、致癌物等后天因素引起,而不是先天遗传的。


六、甲基丙二酸血症

MMA通常出现在婴儿早期,有的影响轻微,有的则严重到危及生命。患儿可能会出现呕吐、脱水、低血压、发育迟缓、嗜睡、肝肿大、体重增加和发育不良。长期并发症包括进食问题、智力障碍、慢性肾病和胰腺炎。如果不进行治疗,在某些情况下会导致昏迷和死亡。

MMA的根源,是身体无法正确处理某些蛋白质和脂类。这个过程涉及很多种“酶”,就像一条生产线上的复杂机器,任何零件出了故障,都会影响生产线的正常运行。下面列举几个主要的相关基因:

1. MMUT基因突变

大约60%的MMA是由MMUT基因突变引起的。MMUT基因指导合成“甲基丙二酰辅酶A变位酶”(简称MCM),如果发生基因突变,就会改变酶的结构,或者减少酶的产量,造成几种氨基酸、某些脂质和胆固醇无法正常分解,导致一种叫做“甲基丙二酰辅酶A”的物质和其他潜在的有毒化合物在组织、器官中积累,引起甲基丙二酸血症的症状和体征。

一些MMUT基因突变导致无法产生任何有功能的酶,这类MMA叫做“mut0”,是最严重的MMA类型,预后最差。另外一些MMUT基因突变会改变酶结构,但不会完全消除其活性,这类MMA称为“mut-”,通常不那么严重,比mut0表现出更多不同的症状。

MMUT基因突变导致的MMA补充维生素B12无效。治疗手段包括一种高热量的特殊饮食(异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸含量低的蛋白质)

2. MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC基因突变

MCM酶需要“辅酶”,也就是帮助实现MCM酶正常功能的分子。上面提到的维生素B12,其实是MCM的辅酶“腺苷钴胺(AdoCbl)”的原材料。MMAA、MMAB、MMACHC、MMADHC等基因指导合成的蛋白质,负责运输或者转化维生素B12成为“腺苷钴胺”。这些基因如果发生突变,也会损害MCM活性,导致MMA。不过这类MMA可以通过补充维生素B12缓解。

3. MCEE基因突变

MCEE基因指导合成的酶(“甲基丙二酰辅酶A差向异构酶”),像前面提到的MCM酶一样,也在氨基酸、某些脂质和胆固醇的分解中发挥作用,如果功能受损,会导致轻度MMA。

所以呢,同样都是叫做“甲基丙二酸血症”,背后的致病基因可能是完全不同的,只有基因检测才能确定病因,指导制订相应的治疗措施。




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