（转载 张骅 SPH 细胞）  2017年FDA首次批准以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法，用于治疗患有血癌（称为急性淋巴细胞白血病）的儿童和年轻人。从那时起，CD19 CAR-T也被批准用于患有其他血癌的成年人，如多发性骨髓瘤和几种淋巴瘤。对患者来说，这是一种革命性治疗方法，能让癌症迅速改善甚至治愈。这种被称为CAR-T细胞疗法利用患者自身免疫细胞经基因工程化改造，根据癌细胞表面一种称为CD19抗原的表达，寻找并攻击癌细胞。尽管CAR-T细胞疗法对多种血癌有效，但有超过一半的患者还是发生癌症复发。这是怎么回事？它获益的标准又是什么？ 

           斯坦福大学的研究人员研究了同时靶向CD19和CD22两种分子是否会使癌细胞更难逃避治疗。但他们很快发现很难设计出针对每个靶点都具有同等效力的CAR-T细胞。特别是，研究人员显示细胞表面目标分子的密度与患者对CAR-T细胞治疗反应程度之间可能存在相关性。以此，他们还设计开发了一种评估患者对工程化CAR-T细胞功能响应的方法。 

           对白血病患者的研究表明，癌细胞通过降低其表面CD19的密度而占上风，这使得工程化T细胞更难识别它们。尽管目前还不清楚淋巴瘤患者是否也是如此，但许多研究人员推测，靶向两种或两种以上癌症相关分子，如CD19+CD22或CD20，或全部三种，可能使癌细胞更难逃避治疗。 

            Mackall和Miklos团队检查了44例仅针对CD19的标准CAR-T治疗的大B细胞淋巴瘤患者。在这些受试者中，目前的标准临床试验判断39名（89%）在治疗前癌细胞上表达了显著水平的CD19（指定为CD19阳性）。但大约一半的淋巴瘤患者在接受CAR-T细胞治疗后则经历了疾病进展。在复发的患者中，60%的最初CD19阳性的患者在复发时转变为CD19阴性或低表达，这表明淋巴瘤细胞正在以白血病细胞的方式逃避治疗。使用斯坦福大学开发的流式细胞技术对单个癌细胞上CD19抗原分子的数量进行了进一步的定量分析，发现了一个明确的规律，即通过治疗前区分后来复发的患者和治疗成功的患者：当每个细胞中CD19分子超过3000个时，患者更有可能对CAR-T细胞治疗反应良好；而表达较少的患者在看似成功的治疗后更有可能复发。故使用这种新方法来评估临床样本中目标分子的密度，将使我们能够提供更个性化的治疗，并增加个体患者受益的可能性。 

            最后，研究人员还测试了针对两种癌症相关分子的CAR-T细胞治疗的有效性。他们设计并生产了同时靶向CD19和CD22的CAR-T细胞，创造了所谓的双特异性CAR-T细胞，并在38名患有B细胞急性淋巴细胞白血病或大B细胞淋巴瘤的成年人的试验中测试了它们的有效性。该疗法耐受性良好，与目前市面上可用的CAR-T细胞疗法相比，临床疗效相似。但是，结果与目前标准的CAR-T细胞疗法一样，有相当一部分患者复发。所有17名白血病患者最初对治疗有完全或部分反应；其中10人最终复发。尽管21例淋巴瘤患者中有13例最初出现完全或部分缓解，但有8例最终复发。许多处于疾病进展期中的患者都经历了CD19的下调，而不是CD22的下调。正是由于细胞表面CD19的减少，导致双靶点CAR-T疗法再次失败。 

           这项研究结果表明，新的双特异性CAR-T细胞优先识别CD19，而不是研究人员所希望的双重识别和清除。事实上，在实验室培养中对这些细胞进行的测试也表明，与CD22存在时相比，它们分泌了更多细胞因子作为免疫信号分子来响应CD19抗原靶点。 

           尽管结果如此，研究人员并没有放弃使用能够识别多个靶点的CAR-T细胞努力，毕竟试验中还是有30%的患者看起来已经治愈了。至于70%的患者为什么失败了？现在看来是由于癌细胞具有操纵和调节其细胞表面抗原或靶点水平的能力。这项研究也告诉我们细胞产生细胞因子的能力可能表明哪种CAR-T细胞在消除癌症方面最有效。下一步应该将研究这些CAR-T细胞将与每个靶点具有同等强度的结合。未来，我们可以先检测“患者肿瘤抗原表达的质和量”，然后针对每个人量身定制CAR-T细胞治疗方案，找到适合每个人的最佳治愈机会。 

         Mackall和Miklos是这项研究的联合通迅作者，该研究于7月26日在线发表在《自然医学》上。

Crystal Mackall和David Miklos

原文连接

Spiegel, J.Y., Patel, S., Muffly, L. et al. CAR T cells with dual targeting of CD19 and CD22 in adult patients with recurrent or refractory B cell malignancies: a phase 1 trial. Nat Med 27, 1419–1431 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01436-0