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现在已经知道肿瘤组织中,存在着复杂的免疫抑制微环境,T细胞功能在这种微环境中受到显著抑制,因而限制了T细胞发挥其抗肿瘤治疗作用的所有潜力。
T细胞表面表达有免疫捡查点受体分子PD-1,当T细胞激活时,T细胞上的PD-1可以以上调方式诱导T细胞产生免疫耐受,这在正常生理条件下,可以维持体内的T细胞活性平衡。然而,肿瘤细胞经常过度表达能与PD-1对应连接的PD-1配体分子,称为PD-L1,当肿瘤的PD-L1与T细胞的PD-1接触后,就可以诱导T细胞出现免疫耐受,帮助肿瘤细胞从T细胞的围歼中逃脱出来。
利用抗体药物阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用,解除对T细胞诱导的免疫耐受,充分发挥T细胞介导的肿瘤抑制作用,已经在多种癌症患者中显示出显着的临床疗效,包括黑素瘤,结肠直肠癌,非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤等等。这就是目前临床上肿瘤免疫治疗比较热门的检查点抑制剂抗体药物,比如:默克公司的Keytruda和施贵宝公司的Opdivo。尽管检查点抑制剂所涉及的信号传递途径和机理尚不完全清楚,开发解除这种免疫抑制和活化增强T细胞抗肿瘤免疫作用的治疗方法已经成为肿瘤治疗的一种临床策略。
华盛顿大学圣路易斯医学院进行的一项研究,采用了肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associatedmacrophages,TAMs)的新方法。研究显示鼠和人类的肿瘤相关巨噬细胞都表达PD-1。伴随小鼠肿瘤增殖的进展,以及在人癌症病情发展的相应阶段,肿瘤相关巨噬细胞的PD-1表达均明显增加。肿瘤相关巨噬细胞的PD-1表达越高,对肿瘤细胞的吞噬能力越低,采用体内阻断PD-1/PD-L1的方法,能增加巨噬细胞的吞噬作用,减缓肿瘤生长,并且延长了小鼠肿瘤模型的生存时间,给予的巨核细胞数量越多,生存时间越长。表明PD-1/PD-L1治疗也可以通过对巨噬细胞发挥作用,对于开创新的肿瘤免疫治疗方法具有实质意义。
PD-1 expression by tumor-associated macrophages inhibits phagocytos and tumour immunity Nature 2017.5
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GMT+8, 2024-4-25 16:17
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