yuanlf的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/yuanlf

博文

青蒿素抗药性居然可以克服,这是全人类的巨大幸运

已有 2119 次阅读 2019-8-30 14:12 |系统分类:观点评述

 导读

大部分药物破坏的是病原体中的某一种蛋白质,好比一把狙击枪。而青蒿素破坏的是疟原虫中不特定的大量蛋白质,好比一把散弹枪。疟原虫的所谓抗药性,只是改变自己的生命周期,在青蒿素浓度高时隐藏起来。因此,延长用药就可以斩草除根,这是人类的巨大幸运!


 2019年6月17日,新华社以《屠呦呦团队放“大招”:“青蒿素抗药性”等研究获新突破》为题(http://www.xinhuanet.com/2019-06/17/c_1124631204.htm),报道了诺贝尔奖获得者屠呦呦团队的新成果,引起了热烈的刷屏和点赞。

我本来觉得,作为化学专业,我对医学所知甚少,这则新闻不在我的解读范围之内。但奇妙的是,看到知乎上的一个回答(https://www.zhihu.com/question/329765131/answer/718229630),我发现这里的原理我居然可以理解个八九不离十,原来这本质上是个化学问题。这个回答来自我的朋友、知乎化学问题的优秀回答者魏俊年博士。

 再去看屠呦呦等人在《新英格兰医学杂志》上的论文《“青蒿素耐药”的应势解决方案》的中文版(https://www.nejmqianyan.cn/article/YXQYp1901233),确实符合魏俊年的回答。有趣的是,由此还可以引发一些更深入的思考。因此,我打算向大家来深入介绍这个工作。

首先需要说明的是,新华社报道的屠呦呦团队的成果有三项:克服疟原虫对青蒿素的抗药性,用青蒿素治疗红斑狼疮,中医药进入《牛津医学教科书》。对于后两项,三言两语就能说清楚。事实上,青蒿素治疗红斑狼疮在2018年初就报道过,我在2018年4月写介绍屠呦呦和青蒿素的文章(诺贝尔奖后又有突破,屠呦呦发现青蒿素是怎样的贡献? | 袁岚峰)时就提到了。现在的新进展是进入了第一期临床试验,用屠呦呦的话说:“青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势,我们对试验成功持谨慎的乐观。” 

1.webp.jpg

新华社报道的青蒿素治疗红斑狼疮临床试验进程图解

下面,我们来集中介绍第一个也是最重要的成果:如何克服青蒿素抗药性?

新华社的报道说的是:“一是适当延长用药时间,由三天疗法增至五天或七天疗法;二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物,疗效立竿见影。

2.webp.jpg

新华社报道的攻坚“青蒿素抗药性”进程图解

你仔细想一想,就会感到很奇怪。第二条很容易理解,如果疟原虫抵抗的不是青蒿素而是辅助药物,那么把辅助药物换掉就是。可是第一条是怎么回事?用亚洲舞王尼古拉斯·赵四式的语言说,就是:“没有疟疾是三天青蒿素不能解决的,如果有,就再来三天。”为什么这样简单粗暴的招数居然是可行的?以前人们为什么没想到这一招?

3.webp.jpg

尼古拉斯·赵四

如果你了解产生抗药性的原理,也就是进化论,你就会感到更加奇怪。

4.webp.jpg

达尔文

进化论说的是,生物个体经常发生各种随机变异。在给定的环境下,大部分变异不利于生存,就被淘汰了。有些变异有利于生存,在下一代中具有这种变异的比例就会扩大。这叫做环境对生物的“自然选择”。这样一代一代地选择下去,经过若干代之后,适应环境的变异就会占据相当大的比例。因此,药物相当于对病原体的一种选择压力,抗药性是进化的自然产物。

微生物的生命周期很短,所以进化得很快,往往在很短的时间内就发展出抗药性。在青蒿素之前,人类本来有奎宁等抗疟药,但由于疟原虫产生抗药性,这些药物都失效了,所以才需要开发青蒿素。

广而言之,1928年弗莱明(Alexander Fleming,1881-1955)发现青霉素,开启了抗生素的时代,使人类对很多疾病的治疗能力得到了飞跃。但由于人类过多地使用抗生素,医学家非常担心会出现抵抗所有已知抗生素的“超级病菌”,使人类再次陷入束手无策的困境。因此,各国都在呼吁大家减少使用抗生素。

5.webp.jpg

弗莱明

了解了这些背景,你就会捏一把汗:延长青蒿素的使用时间,难道不会让抗药性出现得更快吗?

敲黑板,这就是要点所在了!

6.gif

敲黑板

答案十分惊人:疟原虫对青蒿素的所谓抗药性并不是真正意义的抗药性,延长用药时间只会杀死疟原虫,不会产生抗药性!

这话是什么意思呢?我们有一个简短的解释和一个详细的解释。

简短的解释是:大部分药物破坏的是病原体中的某一种蛋白质,好比一把狙击枪。病原体如果变异产生另一种不怕这种药物的蛋白,就产生了抗药性,这时原来的药就失效了。

而青蒿素破坏的是疟原虫中不特定的大量蛋白质,好比一把散弹枪。疟原虫无论再怎么变异,也不可能同时替换掉这么多蛋白。疟原虫的所谓抗药性,只是改变自己的生命周期,在青蒿素浓度高的时间里隐藏起来。因此,延长用药就可以斩草除根。

由此可见,这里的关键是对青蒿素作用机理的深入理解,这是在2015年由屠呦呦的同事王继刚等人做出的(Nature Communications,2015,6,10111)。阻止我们延长用药的,只是我们的无知。当我们理解了原理,延长用药就成了顺理成章的办法。

正如独孤求败的格言:“重剑无锋,大巧不工!”

我相信,这个简短的解释是绝大多数人都能看懂的。如果你对化学有足够的了解,那么欢迎继续看详细的解释。

详细的解释,要从青蒿素的结构开始。

7.webp.jpg

青蒿素的分子结构和立体构型

这张图来自屠呦呦的诺贝尔奖演讲。在青蒿素的结构中,最特别的是什么呢?是两个相连的氧原子,在图中标注为1号和2号氧原子,这种基团在化学中称为“过氧”。

日常生活中使用的双氧水,学名叫做过氧化氢,就是一个过氧基团两端各连一个氢原子,分子式是H2O2。在青蒿素分子中,过氧基团两端连接的是4号碳原子和6号碳原子,在这两个碳原子之间搭了一座桥,因此我们把它称为“过氧桥”。这个过氧桥,就是青蒿素药用功能的核心。事实上,现在的药物一般都用的是青蒿素的衍生物,而不是青蒿素本身,而所有的有抗疟活性的衍生物都包含过氧基团,没有过氧基团的衍生物都没有抗疟活性。

当过氧桥遇到二价铁离子(Fe2+)的时候,就很容易被打开,变成两个氧原子连在铁离子上,形成一个自由基。自由基的化学性质是很活泼的,遇到什么蛋白都会反应,因此就像前面说的,好比一把散弹枪。

这跟疟原虫有什么关系呢?关系在于,疟原虫的生命周期有几个阶段,在它的成熟滋养体阶段,会产生非常高浓度的血红素,而血红素中就包含二价铁离子。

因此,疟原虫如果在这个阶段遇到青蒿素,就会被散弹枪打成筛子。这就是青蒿素的药效原理。

疟原虫对此有什么反制的办法呢?改变单个蛋白是没有用处的,因为青蒿素杀伤的是不特定的蛋白质。疟原虫能做的最好的变异,是改变自己的生命周期,在青蒿素浓度高的时候处于环状体的形态,不产生血红素,躲过打击,等到青蒿素浓度消退了再出来大肆活动。

这种策略真令人想起《三体》里的名言:“藏好自己,做好清理!”

现在我们可以理解,为什么说疟原虫的所谓抗药性并不是真正意义的抗药性。真正意义的抗药性,是把靶向物质替换掉,让药物完全失效。而疟原虫对青蒿素不能做到这一点,能做的只是躲过打击而已。只要我们加强给药,完全可以让疟原虫无处遁形。结论就是:药不能停啊!

在深入理解以上原理之后,我们就可以产生更多的思考。

2018年7月,我在讲治疗“慢性粒细胞白血病”的药物“伊马替尼”的时候(医药的逻辑 | 袁岚峰),说到它是第一种理性设计出来的药物,也就是说,先确定了疾病的分子机理,再去寻找对症的分子药物。这是一个了不起的方法论层面的成就。但青蒿素的故事却似乎说明,杀伤不特定靶点的药物更有前途,不容易产生抗药性。这是一种非常有趣的思路,会启发人们寻找更多类似的药物。

8.jpg.png

伊马替尼

魏俊年博士告诉我,从历史的追溯更容易理解这项成果。

青蒿素在七十年代被发现后,就广泛用于临床,当时定的标准是吃三天。2006年,在柬埔寨发现了所谓抗药的疟原虫,临床表现就是三天杀不死。随后,东南亚其他地区陆续出现类似的青蒿素抗性,并有进一步扩散的趋势。对此后来也有机理研究,搞清楚了是何种基因突变引起的。

到这里为止,研究其实还是沿着传统思路:有药物,产生抗药性,研究是哪个基因突变引起的,指导下一代药物开发。因此,屠呦呦在2015年的诺贝尔奖演说中,强调抗药性是迫在眉睫的问题,呼吁全世界共同努力。这给我留下了非常深的印象,我在2018年介绍屠呦呦和青蒿素时(诺贝尔奖后又有突破,屠呦呦发现青蒿素是怎样的贡献? | 袁岚峰)也特别强调了这一点。

9.webp.jpg

2015年12月7日,屠呦呦做诺贝尔奖演讲

可是出人意料的是,有一些临床实验发现,给这些所谓遇到抗药性的病人多吃几天药,居然都治愈了!这是以前从未见过的,因为传统的抗药性是多吃也没用。这就引起了很多人的兴趣,做了大量的临床实验和机理探索。

到了今年,屠呦呦团队比较有把握了,因此一锤定音,要求修改药典。这就是《新英格兰医学杂志》那篇文章的来历。

所以整个过程是:有实验结果在先,然后机理探索和扩大临床实验,现在是向全世界要求修改用药指南。这是一个非常非典型的过程,大家看到的是最后一步。

那么,青蒿素“还能再战五百年”这一点有多大的意义呢?

一直有人在进行新一代抗疟药物的研发,但是在价格方面,青蒿素是无可替代的,所以经常被称为抵抗疟疾的最后一道屏障。一旦青蒿素失效,抗疟的成本将急剧上升,对人类将是一场浩劫,会导致上千万人死亡。

因此,青蒿素的抗药性可以克服,对全人类是一个巨大的幸运!

让我们对屠呦呦和所有的科学家,致以崇高的敬意!

最后,顺便说一下,许多人一提到屠呦呦和青蒿素就喜欢争吵一通中医的问题。在我看来,这是一种情商和智商双低的行为。如果你想问我对中医的看法,可以参见我在2018年的文章(诺贝尔奖后又有突破,屠呦呦发现青蒿素是怎样的贡献? | 袁岚峰),那里已经写得非常清楚了。但重要的是,做人做事应该分清轻重缓急,抓住重点。在全人类的生死存亡面前,还在做无聊的口舌之争,那真是境界太低了。

真正做事的人,是心胸开阔的,没有门户之见,愿意寻找一切有价值的方法。《牛津医学教科书》写入中医药的内容,就表现了这种积极做事的思维方式。无论外界如何纷纷攘攘,医学工作者们关心的只是:

救死扶伤,治病救人!

原文发布在【风云之声】公众号(2018年6月24号)



http://blog.sciencenet.cn/blog-3277323-1195860.html

上一篇:“绝对安全”的量子密码
下一篇:维纳斯和云朵会让你考不上大学吗?其实这完全不是重点

11 郑永军 王安良 叶建军 杨正瓴 吴斌 梁庆华 郁志勇 刘勇 刘钢 彭振华 农绍庄

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (2 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备14006957 )

GMT+8, 2019-11-17 17:42

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部