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让硼酸药物的合成变简单的新方法

已有 3709 次阅读 2017-4-21 13:04 |系统分类:科普集锦

制备硼酸和硼酸酯化合物的难度限制了这类化合物在制药行业的应用,直至今日,FDA批准的这类药物只有3种。




新方法作为头版文章发表在这周Science的上,通过这种新方法,化学家可以将丰富、廉价且结构多样的羧酸化合物转化成结构相似的硼酸及其他相关化合物。“羧酸是合成硼酸的理想原料,但是在此之前没有任何将羧酸转化成硼酸的方法。”斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute, TSRI)的化学教授,这项研究的主要研究人员Phil S. Baran说道。


在Baran和他的团队论证新方法使用的硼酸衍生物之中,几个具有治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和其他肺部疾病潜能的新型分子正被进一步研究。



脱羧硼化反应的发明和优化,来源:Science(图中产率为分离后产率)


被称为脱羧硼化反应的新方法在一年以前取得突破,当时Baran和他的团队正学习一种在实验室和自然界都广泛应用的反应:酰胺键生成反应,这个反应能将氨基酸缩合成蛋白质。“我们意识到,酰胺键生成反应的原理仍是所有化学合成中使用得最多的,可用来简化更广泛的分子构建任务。”Baran表示。


在这种情况下,使用仅一个反应步骤和便宜的镍催化剂就可以实现任何羧酸的转化,无论是简单还是复杂的。新方法的实质是硼原子取代羧酸中的碳原子。Baran说:“化学家现在可以在任何阶段轻松引入硼,而不是投入95%的努力来引进一个硼原子。”


药物化合物的硼化形式往往具有优于其羧酸对应物的特性。新方法首次让药物化学家能够更广泛的构造和研究硼化结构。为了验证,Baran和他的团队使用新方法将几种常见的药做成了硼酸化合物,包括立普妥(阿托伐他汀)和万古霉素。




在一次证明这个发现的效用的合作上,Baran的团队和来自加州生物医学研究所(California Institute for Biomedical Research, Calibr)的化学家们使用该方法制备了抑制人体中性粒细胞弹性蛋白酶的硼酸化合物。免疫细胞在肺部受到感染以及其他肺部发炎的情况下释放这种酶。弹性蛋白酶被认为是患慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和相关呼吸系统疾病时对肺部造成损伤的主要因素。


迄今为止,通过其他方法合成的弹性蛋白酶抑制剂表示出有限的效果和显著的副作用,目前还没有得到FDA批准。然而,该团队在初步实验室试验中发现,他们合成的硼酸化合物比之前的弹性蛋白酶抑制化合物作用更强。“我们发现我们可以通过使用硼酸基团来显着提高效力。” Calibr的药物化学主任,研究的共同作者Arnab Chatterjee说。



人体中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂相关发现,来源:Science


这些硼酸化合物可以非常紧密地与其靶分子结合,但最终它们还是能够分离,这就减少了离靶相互作用可能导致的有害副作用。


“下一步是看看这些化合物在动物模型中的表现。” Chatterjee说。“通常来说,这种新方法让我们能以实际的方式进入未经探索而又前途广阔的含硼化合物化学领域,并且让我们能够重新审视在很大程度上限制了之前的药物开发工作的旧靶向,比如弹性蛋白酶。”


Journal Reference: Chao Li, Jie Wang, Lisa M. Barton, Shan Yu, Maoqun Tian, David S. Peters, Manoj Kumar, Anthony W. Yu, Kristen A. Johnson, Arnab K. Chatterjee, Ming Yan, Phil S. Baran. Decarboxylative borylation. Science, 2017; eaam7355 DOI: 10.1126/science.aam7355




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2 李颖业 徐耀

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