qixiansyc的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/qixiansyc

博文

裂谷热病毒:一群来自现代智人故乡的幽灵(一)

已有 1102 次阅读 2019-9-18 17:38 |个人分类:RNA病毒的世界|系统分类:观点评述

  备注:裂谷热是一种重要的人畜共患病,对人和动物健康危害巨大,目前主要在非洲和阿拉伯半岛地区流行。随着我国改革开放的深入,“一带一路”国际合作的推进,与疫区国家间的经济贸易和人员交往越来越频繁,RVFV传入我国的风险在加大,需要给予特别关注。

  本文对FVFV的生物学特性、致病机理、诊断技术和分子流行病学进行综述,提出预防和控制建议措施,仅供感兴趣者参考,也是一家之言,错谬之处敬请斧正。

  全文计划分四次推出。

裂谷热病毒:一群来自现代智人故乡的幽灵(一)

祁贤

摘要裂谷热(Rift Valley Fever,RVF)是由裂谷热病毒(Rift Valley Fever Virus,RVFV)引起的一种蚊媒传播的人兽共患病,主要危害反刍类家畜,造成新生幼畜的高死亡率和孕畜的“流产风暴”,对动物健康危害巨大。人感染大多数表现为自限性流感样症状,但部分病例会发展为严重疾病。RVFV主要由蚊子传播,分为低水平的地方流行性和流行性两种传播循环模式。早在1915年,肯尼亚就报道了在家畜中与RVF症状相似的疾病暴发。1931年,在肯尼亚的大裂谷地区首次分离到病毒。目前RVF主要在非洲和阿拉伯半岛地区流行,30多个国家报道病毒存在的证据,其中14个国家有过暴发流行。欧洲、亚洲、澳洲以及美洲,均具备RVFV传播所需要的气候、地理、媒介以及易感动物等条件,随着全球气候改变、经济全球化和更加频繁的国际交往,RVFV在全球进一步传播的威胁加大。2016年7月,中国确诊一例源于非洲的输入性裂谷热病例。随着我国改革开放的深入,与疫区国家间的经济贸易和人员交往越来越频繁,RVFV传人我国的风险在加大,需要在 “一体化健康(One Health)”理念和行动框架下,加强防范,做好技术储备和应对策略。

 

裂谷热病毒(Rift Valley Fever Virus,RVFV)是一种重要的虫媒病毒,宿主范围广泛,可以感染人、家畜和野生哺乳动物,引起人和动物发病。该病毒最初于上世纪30年代在肯尼亚暴发疾病的绵羊体内分离到,之后逐渐传播到非洲的大部分地区,2000年病毒跨越红海在亚洲的阿拉伯半岛引起暴发流行。2016年7月,中国确诊一例源于非洲的输入性裂谷热病例。随着我国改革开放的深入,与疫区国家间的经济贸易和人员交往越来越频繁,RVFV传人我国的风险在加大,需要在 “一体化健康(One Health)”理念和行动框架下,加强防范,做好技术储备和应对策略。

一、病原生物学特性

根据2019年国际病毒分类委员会(ICTV)最新报告,RVFV分类上属于核糖病毒界(Riboviria)负RNA病毒门(Negarnaviricota)复杂病毒亚门(Polyploviricotina)艾略特病毒纲(Ellioviricetes)布尼亚病毒目(Bunyavirales)白蛉纤细病毒科(Phenuiviridae)白蛉病毒属(Phlebovirus)。本属病毒地理分布广泛,目前发现的病毒有70多种,包括医学意义重要的发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)和沙岭热病毒(SFV)。本属大多数病毒是由沙蛉传播,但有些病毒的传播媒介是蜱、蚊或蜢等。

图1. 基于RNA依赖性 RNA聚合酶的RNA病毒分子进化分类(JH,Kuhn等,Nature,2019)

RVFV是有囊膜的RNA病毒,病毒粒子直径约90~110nm,囊膜由脂质双层构成,表面由糖蛋白由Gn和Gc构成的异源二聚体组成,形成约122个壳粒组成的规则二十面体网格状结构(T=12,P=3)。

(一)基因组特点和病毒编码蛋白

 

表1  裂谷热病毒编码蛋白及其功能

基因组片段(bp)

编码蛋白

分子量

(wt)

功能

L (6404)

L蛋白

(病毒RNA聚合酶)

244

vRNA复制和转录

M(3885)

Gn/Gc

59/55

吸附受体;病毒组装;诱导中和抗体

NSm1/NSm2

78/14

抑制病毒诱导的细胞凋亡

S(1690)

N

27

与vRNA形成RNPs;诱导体液和细胞免疫

NSs

31

抗干扰素活性;与宿主染色体DNA相互作用,使染色体的凝聚和解离出现缺陷

 

RVFV的基因组由2个单股负链RNA节段(L和M)和1个单股双义RNA节段(S)组成。每个RNA节段具有相同的3’和5’末端互补序列(3-UGUGUUUC-,5-ACACAAG-)。3个节段通过3和5末端互补形成锅柄状结构,形成非共价的闭合环状RNAs。基因组vRNA与核蛋白(N)结合形成独立的L、M和S核糖核蛋白复合体(Ribonucleoproteins, RNP),RNP上面附有许多RNA依赖的RNA聚合酶(RdPp)。

目前发现病毒RNA至少编码7种蛋白,包括RdPp (称为L蛋白)、核蛋白、糖蛋白 (Gn和Gc)和3中非结构蛋白(NSs、NSm1和NSm2)(图1)。这些蛋白在病毒生命周期(吸附、复制、转录、装配、出芽等)、致病力和宿主免疫应答等方面发挥重要作用。

L节段长6404bp,编码病毒最大的蛋白-L蛋白,。L蛋白的主要功能是发挥RNA聚会酶功能,在病毒复制和转录过程中起重要作用。

M节段长3885bp,只有1个开放阅读框架(ORF),mRNA的5端有多个起始密码子AUG,病毒可以选择性地在这些AUG上启动翻译;翻译产生的多肽前体在不同位点剪切,形成4个蛋白(Gn,Gc,NSm1和NSm2),其中Gn(多肽前体N末端编码)和Gc(多肽前体C末端编码)是糖蛋白,NSm1和NSm2是非结构蛋白。在病毒的生命周期中,糖蛋白Gn和Gc在病毒吸附、进入、装配和出芽等过程中发挥重要作用,此外,糖蛋白可以诱导机体产生中和性保护抗体,是机体发挥体液免疫功能的主要靶蛋白。非结构NSm1和NSm2的功能不完全清楚,反向遗传学研究表明,NSm在病毒感染复制过程中是非必需的,缺失也不影响病毒对试验大鼠的致病性。突变病毒研究表明,NSm蛋白对病毒诱导的细胞凋亡有抑制作用。

S节段长1690bp,通过双义翻译机制编码2种蛋白,即以vRNA为模版的N蛋白和以cRNA为模版的NS蛋白。N蛋白是病毒粒子和感染细胞中含量最丰富的病毒蛋白,在病毒的复制转录过程中起重要作用。N蛋白与L、M和S vRNA相互作用,形成RNPs,可以保护基因组vRNA免于降解。N蛋白能够诱导体液和细胞免疫,但产生的抗体不具有中和活性。NS蛋白是非结构蛋白,也是病毒复制非必需蛋白。NS蛋白是病毒重要的毒力因子,功能主要包括:通过多种途径,在转录和翻译水平上干扰宿主干扰素的产生,抑制宿主细胞的天然抗病毒活性;NS蛋白在细胞核内形成纤维化结构,通过与宿主染色体DNA相互作用,使染色体的凝聚和解离产生缺陷,这可能是致感染动物发生流产和畸胎的一个重要原因。

图2  RVFV基因组结构模式及编码蛋白. A,RVFV基因组和编码蛋白;B,病毒粒子电镜观察;C,病毒粒子模式图(据Wright D等略加修改)

(二)病毒分子进化机制 

 目前发现RVFV只有1个血清型。RVFV基因组是负链RNA,RNA聚合酶缺乏校对功能,病毒复制过程中点突变频率较高。病毒序列分析表明,与其他布尼亚病毒目成员(如汉坦病毒)相比,RVFV基因组序列较为保守,点突变分布随机,没有明显的核苷酸高变区。Bird等对分离自1944—2000年间33株病毒的全基因组L、M和S片段进行了分子进化研究,这些毒株涉及非洲10个国家和亚洲的沙特,结果显示毒株间的核苷酸和氨基酸差异较小(M节段分别为5%和2%,L和S节段分别为4%和1%),但系统发生分析可以鉴定出A-G共7个基因型,这些基因型与流行地区和时间有关联性。这些病毒可能来源于1880~1890年间流行的共同祖先病毒。

RVFV是分节段病毒,基因重配是病毒的另一种重要进化机制,这一现象在自然和实验条件下都可以观察到。目前已经鉴定了自然条件下发生的10多株基因重配病毒,L、M和S节段都有涉及。基因重配增加了RVFV的遗传多样性,但对病毒复制、传播、致病力以及宿主适应等的影响还不清楚。

 

二、致病及免疫机理

       RVFV可以感染人类、家畜(特别是反刍类绵羊、牛、山羊、骆驼等)和野生动物(非洲野牛、羚羊、角马等),特别是对家畜的危害更大。家畜感染后症状的严重程度与物种类别、年龄、毒株的遗传特性、感染剂量等有关,表现从亚临床症状到突然死亡。一般幼龄动物较为敏感,2周龄以下的羔羊潜伏期只有12~36h,死亡率高达100%。怀孕母畜感染一般会突然出现大规模的流产现象,所谓“流产风暴”,这是RVF发生流行的特征性信号。RVFV也可以感染一些实验动物(小鼠、仓鼠、大鼠、猴子等),通过感染实验动物有助于深入了解病毒的致病性,其中猕猴是理想的人类感染模型。

人感染RVF潜伏期为2~6d。大多数患者症状温和,表现为无症状或流感样症状(突然发烧、肌疼痛、关节痛头痛、食欲减退和呕吐等)。一般持续4~7d后恢复,少数患者(1%~2%)出现严重并发症,如视网膜炎、迟发性脑炎、急性肝坏死或肝炎等。临床研究数据显示,大多数严重病例出现急性肾功能障碍和肾衰竭。有出血热症状的患者,病死率很高(约为10%~50%),死亡往往发生在出现症状3~6d后。患者若有出血性黄疸症状,10d后血液中仍可检出病毒。

FVFV侵入机体后通过淋巴导管转运到外周淋巴结,病毒在淋巴结复制后进入循环系统产生最初的病毒血症,进一步感染一些重要的靶器官,如肝脏、脾、肾以及死于脑炎的动物脑部。病毒在靶器官继续复制,进一步引起高浓度的病毒血症。严重病例会出现特征性出血和血清生化指标的改变。发生出血症状时,主要的病变是脉管炎和肝坏死。肝坏死是人类和家畜最明显的病变。肝脏正常结构大量丧失,通常会出现杆状或椭圆形的嗜酸性核内包涵体,内部含有大量的病毒NS蛋白。在感染过程中,病毒通过NS蛋白的抗干扰素作用,抑制宿主的天然抗病毒免疫应答。在获得性免疫应答中,体液免疫发挥着重要功能,感染4~8 d,机体即产生针对糖蛋白Gn/Gc的中和性抗体。N蛋白具有很强的免疫原性,但诱导产生的抗体没有中和活性,N蛋白可能也是细胞免疫的主要靶蛋白。在病毒感染过程中,也能检测到非结构蛋白NS,但含量很低,且功能不明。


图3. 裂谷热感染引起的病毒血症和抗体产生过程。A.家畜病毒血症和抗体产生过程;B.家畜发病进程;C.人类疾病进程。(据Bird BH等,JAVMA,2009)




http://blog.sciencenet.cn/blog-3245311-1198517.html

上一篇:候鸟和流感病毒(1):流感病毒从哪里来?

2 张叔勇 郑永军

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备14006957 )

GMT+8, 2019-10-15 11:59

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部