手携手锁定肌动蛋白
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2009-10-17 13:17
| 个人分类:2009年科技新闻 | 系统分类:科普集锦 |
天然产物, 亥姆霍兹感染研究中心, HZI, 大环内酯类天然产物, Rhizopodin
布伦瑞克的 亥姆霍兹研究人员澄清了一种天然产物的作用机制
天然产物是对抗传染性疾病和癌症的重要辅助工具。为了能有选择性地使用它们,必须首先掌握它们的作用机制和构造,并在此基础上开发出最理想的药物。沃尔夫-迪特尔·舒伯特和他在布伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心( HZI )的“分子宿主病原体相互作用”课题组的同事们,成功破译了已发现 15 年的 大环内酯类化合物 Rhizopodin 的机理。在德国《应用化学》杂志中,研究人员展示了该天然产物是如何与细胞骨架上的一个蛋白质相结合,形成复杂的复合物,从而限制其作用。该特性表明这种化合物可能非常有助于癌症研究。研究人员还展示了该物质的分子空间构造,从而使今后在实验室合成该化合物成为可能。
细胞骨架是由许多蛋白质构成的一个网络。它有助于在细胞分裂过程中把遗传物质分隔到两个子细胞之中。鉴于癌症细胞的分裂异常迅速,许多药物都是试图抑制细胞骨架的这种机制,从而阻止癌细胞的异常增殖。细菌也使用相同的策略:为了消除受其感染的有机体的自身防御机制,它们会分泌不同的天然产物。这些产物可以防止免疫细胞中的细胞骨架的生成或者破坏已有的骨架。因此,这些天然是非常重要的开发新药的渠道。
大环内酯类天然产物 Rhizopodin 是由 HZI 的研究人员于 1993 年从粘细菌 stipitatus 中分离得到。当时 HZI 的实验即表明它有强大的克制细胞骨架的作用。人们发现 Rhizopodin 会与细胞骨架的成分,所谓的肌动蛋白分子,相结合从而抑制细胞骨架的生长。然而至于该作用究竟是怎样产生的却一直不清楚。为了搞明白这个问题,沃尔夫-迪特尔·舒伯特周围的研究人员在实验室中把肌动蛋白分子与 Rhizopodin 混在一起。他们果然发现,正如所预期的两种物质形成了牢固的复合物。这个复杂物却比之前计算的结果明显大得多。该复合物的分子构造说明了一切:一个 Rhizopodin 分子同时捕获了 2 个肌动蛋白,它捆住了后者并使之失效。“如果我们现在观察 Rhizopodins 的结构,看看它是如何结合肌蛋白的,一切就得到了完满的解释。”沃尔夫-迪特尔·舒伯特说。“ Rhizopodin 和两个肌动蛋白分子所形成的复合物非常有效地阻止了细胞骨架的形成。”
至于谈到 Rhizopodin 是否可以因此而当作药物而使用,现在还为时过早。但准确的作用机理以及详细的、空间构造却的确是向更好地理解和最终使用这类重要天然产物迈出了一大步。
原始文章 : Orginalartikel: Gregor Hagelueken, Simone C. Albrecht, Heinrich Steinmetz, Rolf Jansen, Dirk W. Heinz, Markus Kalesse, Wolf-Dieter Schubert: Absolute Konfiguration von Rhizopodin und Inhibierung der Aktinpolymerisation durch Dimerisierung. Angew. Chem. 2009, 121, 603 –606 (Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 595-598).
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