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让一个人执着研究二十多年的蛋白是什么样子?

已有 777 次阅读 2017-3-19 22:35 |个人分类:文献深读|系统分类:论文交流|关键词:mTOR 信号通路 Sabatini whitehead研究所


今天给大家推荐一篇review文章pdf,作者为大家熟悉的大牛,来自Whitehead研究所(以后给大家详细介绍这个世界知名的研究所)的David M. Sabatini。因发现mTOR信号通路并且做出了很多mTOR信号通路相关的工作,所以称他为mTOR大神一点都不为过。


故事得从1964年讲起,一位加拿大探险家到南太平洋上一座孤立的小岛(名叫Rapa Nui)采集了一批土壤样品,目的是想寻找新的抗生素。后来经过筛选一位叫Sehgal的人和同事发现一种可以显著抑制真菌和抗肿瘤能力的化合物,对这个化合物研究之后发现它通过和细胞内的FKBP12蛋白结合形成功能性复合物抑制细胞的生长和增殖,并给这个化合物取名rapamycin(雷帕霉素)。但是雷帕霉素的作用机理直到1994年才开始被大家认识,这主要归功于三篇相关的文章鉴定到雷帕霉素的靶点mTOR ( Brown et al., 1994; Sabatini et al., 1994; Sabers et al.,1995)。在之后的近20年时间里,世界上很多课题组对这个影响细胞生长的信号通路进行研究,才形成了我们今天对mTOR的认识。


mTOR是一个丝氨酸/苏氨酸激酶,隶属于PI3K相关激酶家族,是两个不同蛋白复合物(mTORC1mTORC2)的催化亚基。mTORC1包含三个主要成分:mTOR, RaptormLST8;而mTORC2包含mTOR, RictormLST8,它们之间只有一个组分不同。RapamycinFKBP12复合体可以结合mTORC12阻断mTORC功能从而抑制细胞生长和增殖。


mTOR信号通路


信号通路都是从细胞外接受信号刺激通过细胞内的多种蛋白依次传递信号(类似于接力赛,也有交叉作用),最终作用于基因组调控基因表达。


mTOR信号通路上游

mTOR也同样存在大量上下游的调控分子,这些分子构成了完整的以mTOR为中心的信号通路。mTOR上游可以接受来自生长因子、氨基酸等信号分子的刺激,从而通过RAS/Raf/MEK/ERKPI3K/AKT等信号通路作用于mTORC。最近几年,他们又鉴定到了精氨酸的受体CASTOR1并发现精氨酸可以通过一系列蛋白形成的信号通路作用于mTORC1,影响细胞的生长。



mTOR信号通路下游

信号传到mTORC后接着由mTORC作用于核内转录因子,影响基因表达。mTORC影响的生理过程包括代谢平衡(糖、脂、氨基酸和核酸)、线粒体功能、肌肉功能、免疫、大脑功能。同时也影响很多病理过程,如癌症和老龄化。



临床治疗

虽然关于mTORC影响生理病理过程的机制逐渐被阐明,靶向mTORC的抑制剂也被开发,但是考虑到mTORC在细胞内的重要生理功能,临床上采用mTORC抑制剂进行治疗一定会产生很强的副作用,所以未来还有很多问题需要解决。


David M. Sabatini及实验室简介

David M. Sabatini


本科就读于布朗大学,1997年从霍普金斯大学毕业并拿到医学和哲学博士学位,博士期间在Solomon H. Snyder博士实验室。同一年进入whitehead研究所建立自己的实验室,2002年又被双聘到MIT生物系作为助理教授。他的实验室目前有十位博后和11位研究生,另外还有工作人员和访问学者,总共有约有三十个人,这在美国算是比较大的实验室规模了。







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GMT+8, 2017-10-19 13:08

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