1、白血病的染色体结构变异

除了症状表现及血液学指标异常外，白血病最显著的细胞学特征就是染色体结构变异，其中最常见的是染色体易位，即一条染色体的一个片段与另一条染色体的末端相连，其后果是激活癌基因而致癌。不过，导致染色体变异的确切原因还不清楚，但已知大部分均来自骨髓的体细胞突变。

以下列举几种白血病及其亚型的染色体结构异常，主要包括易位（t）和倒转（i），括号中的数字表示涉及的染色体编号。此外，还有染色体数目异常，如单体、三体等。

慢性粒细胞白血病 t(9:22)

急性粒细胞白血病

M1 急性粒细胞白血病（未成熟型）t(9:22)

M2 急性粒细胞白血病（部分成熟型）t(8:21)

M3 急性早幼粒细胞白血病 t(15:17)

M4 急性粒-单细胞白血病 i(16)

M5 急性单核细胞白血病 t(9:11)

M1,M2,M4 t(6:9)

M1,M2,M4,M5,M6 5号单体、7号单体、8号三体

慢性淋巴细胞白血病 t(11:14)

急性淋巴细胞白血病 t(9:22)

急性B细胞白血病 t(8:14);t(2:8);t(8:22)

急性T细胞白血病 i(14);t(14:14)

急性早幼粒细胞白血病（APL）占急性粒细胞白血病（AML）的7%-27%，其中欧美各国为5%-15%，中国为12%-23%，拉美国家为15%-27%。95%以上的APL患者都具有特征性的t(15:17)易位染色体。

 2、白血病的融合基因形成

 以慢性粒细胞白血病（CML）为例，22号染色体的一个大片段与9号染色体末端相连，结果产生一条更大的9号染色体和一条更小的22号染色体（费城染色体）。于是，22号染色体的BCR基因与9号染色体的ABL基因融合，形成BCR-ABL融合基因。

同样，APL的15号染色体早幼粒细胞白血病（PML）基因通过易位与17号染色体的维甲酸受体α（RARA）基因融合，形成PML-RARA融合基因。

二、三氧化二砷与维甲酸的分子药理学

现以三氧化二砷即亚砷酸（ATO）和反式维甲酸（ATRA）为例，介绍这两种药物用于白血病靶向治疗的分子机制。

1、靶向融合基因

ATRA为靶向治疗APL的一线药物，它能降低PML-RARA的活性，改变其构型与定位，启动早幼粒细胞分化成熟。ATO也可靶向PML-RARA，降解PML，一般用于复发APL。BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性，而格列卫可抑制其活性。ATO也能降低BCR-ABL活性，可与格列卫合用产生协同作用。

2001年由张亭栋、王振义、陈赛娟和陈竺等共同发表于Oncogene的一篇论文指出，ATO对白血病有双重作用，高浓度（0.5-2.0微摩）诱导细胞凋亡，低浓度（0.1-0.5微摩）诱导细胞分化。ATO在较宽的浓度范围（0.1-2.0微摩）内可降解PML-RARA蛋白。此外，ATO与ATRA有协同作用。

2010年由陈赛娟和陈竺等联名在Science发表了一篇论文，文中说ATO能直接结合于PML-RARA及PML的RBCC结构域中锌指的半胱氨酸残基，诱导PML寡聚体化，促进其与小泛素样蛋白修饰物（SUMO）结合酶UBC9的相互作用，由此增强PML-RARA的SUMO介导泛素化及蛋白酶体指导降解作用。

ATO还能通过丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路减少甲状腺素沉默介导因子（SMRT）的磷酸化，快速抑制SMRT共抑制物与PML-RARA之间的相互作用，从而诱导细胞分化。

ATRA不仅能使转录共抑制因子与PML-RARA及RARA分离，还可以通过特异的蛋白降解途径促使PML-RARA降解，让POD结构恢复正常，使受阻遏的基因转录得以解除。

2、靶向凋亡因子

ATRA可降低抗凋亡因子BCL-2的活性，ATO则降低另一种抗凋亡因子BCL-XL的活性，两者都能促进细胞凋亡。

ATO还能作用于氧化还原系统，通过一个复杂的电子传递网络诱导氧化应激和促进细胞凋亡。

ATO可直接作用于线粒体，使之释放细胞色素C，激活Caspase-9和Caspase-3而引起细胞凋亡。此外，还可通过阻遏过氧化物降解、激活JNK激酶、上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子等方式促进细胞凋亡。

3、靶向血管生成

血管内皮细胞生长因子（VEGF）可上调内皮细胞表达生存素和XIAP等抗凋亡因子表达，ATRA可抑制VEGF和血管生成，从而间接降低生存素和XIAP水平。ATO可直接降低XIAP水平。

4、靶向信号转导

ATRA能抗IL-6，抑制Stat活性，干扰Jak-Stat信号转导，从而抑制肿瘤发生和扩散。

据我的理解，ATRA和ATO既是多靶点作用药物，又是单靶点作用药物。我认为，在高浓度时为多靶点作用，结果导致白血病细胞及正常细胞发生凋亡，这与普通抗肿瘤药没有显著不同；相反，在低浓度时为单靶点作用，结果导致白血病细胞分化成为正常白细胞，白血病有所好转。这种现象恰好印证了“物极必反”的道理。

我进一步推论，含PML-RARA融合基因的早幼粒细胞白血病的好转是由于ATO及ATRA诱导细胞分化的结果，因而具有很好的疗效；其他类型的白血病用ATO及ATRA治疗与其他凋亡诱导药物无异，因此疗效不佳。我还相信，凡是存在染色体易位的白血病类型，除非“脱胎换骨”进行骨髓移植，否则其骨髓中的体细胞突变将会终生传递下去，不管用哪种药物都不可能完全治愈，尽管可以延长生命周期并改善生活质量。

附：

有关三氧化二砷抗白血病作用机理的部分文献