来自英国Glasgow大学的ColinMcCowan教授以及他的同事通过分析在1993年至2000年期间的1263例乳腺癌患者的处方记录，得到他们在手术后服用他莫昔芬的频率和持续时间。服用他莫昔芬低于80%标准处方量的患者被定义为对他莫昔芬依从性低。这项研究被发表在《英国癌症杂志》上，相关文献：Br J Cancer 2013 Aug 15。

研究发现：他莫昔芬依从性低的475例(38%)病例中，有52%的病例乳腺癌的复发时间缩短(P<0.001)。因为其他原因引起死亡的时间缩短23%(P=0.055)，虽然没有显著的统计学差异。研究同时发现，他莫昔芬依从性低的患者寿命减少1.43年(95%可信区间1.15-1.71)或1.12年(95%可信区间0.91-1.34)。

他莫昔芬依从性低的患者的医疗花费比依从性高的患者平均高5970英镑(9380美元)。如果假设调整他莫昔芬依从性后每年生命的价值为25000英镑(39280美元)，那么将一个他莫昔芬依从性低的病例转变为一个他莫昔芬依从性高的病例需要花费33897英镑(53258美元)。他莫昔芬依从性低的原因并没有在该研究中进行探索。

坚持服用他莫昔芬10年带来更好的总生存

他莫昔芬依从性低的患者与那些在手术后坚持服用他莫昔芬长达五年的患者相比，前者乳腺癌复发的时间间隔更短，医疗花费更高且生活质量更差，研究者总结道。“鼓励乳腺癌患者在手术后的五年中每天持续服用他莫昔芬将具有很高的成本效益比”。

他莫昔芬也存在显著的副作用，包括盗汗，潮热，血栓，中风，并会增加患子宫内膜癌的风险。

最近从ATLAS和aTTom的两项临床试验结果中得出，坚持服用他莫昔芬长达十年的雌激素受体阳性的乳腺癌患者可以更好的抑制乳腺癌的复发并且可以整体生存率更高。

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作者简介：Morrow医生是纪念斯隆凯特林癌症中心乳腺肿瘤外科主任，Gianni Bonadonna乳腺癌奖得主，ASCO每日新闻编辑。Morrow医生在ASCO理事会任职，还在许多其他的委员会任职，从1988年起，她就是ASCO的成员。

如果1964年ASCO刚成立时的一位肿瘤学家通过时光胶囊穿梭到2014年ASCO年会，即使她认为自己到了另外一个宇宙也是有情可原的。在这一段时间里，乳腺癌的风险评估和预防、手术、放疗和系统辅助治疗发生了如此戏剧性的变化，以致于难以辨认。在过去的10年里，我们对乳腺癌的生物学特性的理解有了飞速的发展，为新的治疗方法的出现提供了条件。尽管我们还没有治愈所有的乳腺癌，在这个乳房摄影筛查已经产业化的世界里，加上治疗水平的提高，使疾病的死亡率和治疗的并发症下降了。乳腺癌某一方面进展的讨论就可以写满一整页。该文章将从高水平重点概述非转移性乳腺癌患者治疗的重大进展。

风险评估与预防

20世纪60年代中期，人们对乳腺癌的危险因素认识还局限，尽管她们知道母亲或姐妹患有乳腺癌，自己患乳腺癌的风险会明显增加。直到1981年，才发表了首个检测乳腺癌家族史风险的大样本的人群研究。该研究发现，家族中如果有BRCA1、BRCA2基因突变，其患乳腺癌和卵巢癌的风险将大大增加。随后BRCA1、BRCA2基因突变检测变成了商业化，将我们带入了高危风险因素评估和治疗的新时代。随着对乳腺癌其他危险因素认识的加深，我们研制了许多模型（Gail模型和Tyrer-Cuzick模型)，应用这些模型可对没有基因遗传家族史的女性进行风险评估。随着对风险因素理解的加深，现在每一位患者都被建议行双侧预防性乳房切除术（BPM）的时代已经一去不回了，过去部分患者仅仅因为乳房有肿块或多次活检提示非反应增生，没有合并任何乳腺癌的高危因素，就需行BPM。对于高危患者，手术仍然是降低风险的一种合适选择。BPM可使BRCA1和BRCA2基因突变患者的发病率下降超过90%，但双侧输卵管、卵巢切除术却只能使乳腺癌的发病率下降50%左右、使卵巢癌的发病率下降80%左右。有研究表明，对于高危人群而言，MRI是比钼靶或B超更有效的一种筛查工具。

1998年，美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）P1试验结果公布后，又出现了另一种降低风险的方法，使我们进入了乳腺癌化学预防的时代。该试验中，服用5年他莫昔芬可使乳腺癌高危患者雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的发病率下降50%。随后的研究结果表明，雷洛昔芬（原本用于乳腺癌的治疗时失败了）可预防骨质疏松症。芳香化酶抑制剂同样被证明可降低ER阳性乳腺癌的发病率。目前有证据证实的只有预防性手术可以降低ER阴性乳腺癌的发病风险。

局部治疗

20世纪60年代，乳腺癌根治术仍是乳腺癌标准的手术方式。但具有里程碑意义的NSABPB04试验颠覆了这一点。该试验将腋淋巴结阴性的患者分为根治术、全乳切除术+腋窝放疗和全乳切除术（如果有淋巴结转移，行延迟腋窝淋巴结清扫），结果表明患者在生存期方面没有明显差异。该研究证实了乳腺癌是“系统性疾病”的假说，该假说认为局部治疗对患者的生存期的改变效果很小，开启了乳房改良根治术的大门，同样也为保乳手术（BCT）提供了临床试验证据支持。6个随机试验的荟萃分析显示，BCT+全乳放疗组患者的生存期与乳房切除术组患者生存期无明显差异，即使在长期随访中两组患者的生存期也没明显差异。随着时间的推移，接受BCT后的局部复发率逐渐下降，并且与接受乳房切除术患者局部复发率无明显差异。ER阳性乳腺癌患者10年复发率大约为2%-3%，ER阴性乳腺癌患者为6%-8%。

腋窝淋巴结清扫同样也发生了巨大变化。腋窝淋巴结清扫作为一种过渡时期术式，已经被前哨淋巴结活检（SLNB）所替代。SLNB是一种判断淋巴结是否受累的检查方法，其侵袭性更小。尽管在淋巴结阴性疾病患者中，SLNB可以代替ALND，但美国外科肿瘤学会（ACOSOG）的Z0011试验比较了正准备接受BCT、仅有1个或2个淋巴结阳性的患者是否需要行ALND，产生了极大的争议。该研究是在NSABPB04试验结果的基础上进行的。该试验结果显示，有淋巴结转移且未接受淋巴结清扫与放化疗的情况下，只有一半患者出现腋窝淋巴结侵犯。

Z0011试验将淋巴结阳性患者接受BCT+全乳放疗与化疗作为标准的治疗方案的患者纳入了研究，检测了这些辅助治疗是否可以缩小手术的范围。与仅接受SLNB相比，接受ALND未能提高患者的生存期与局部复发率，而且显著增加了并发症的发生率。一个前瞻性试验发现，大约85%的淋巴结阴性、行BCT发现前哨淋巴结转移的患者可以免于ALND。乳腺癌根治术可使患者的胸壁感觉永久性丧失，乳房肿块切除术与SLNB可使患者淋巴水肿的发生率增加。而以副作用少的简单门诊手术来代替以上这些住院手术，凸显了局部治疗的进展。尽管接受BCT患者的预后较好，但在美国接受乳腺癌根治术（特别是对侧预防性乳房切除术）的患者越来越多，这似乎有点矛盾。研究表明这是患者的意愿，并非医生推荐。了解刺激患者做出这样的选择的（担心）因素是确保过去几十年临床试验中手术并发症降低的一个非常重要的研究课题。

局部放疗的演变

在手术方式发生变化的同时，放疗也出现了诸多进展。乳房切除术后放射治疗（PMPT）近来被广泛研究。长久以来人们一直认为有4个以上腋窝淋巴结侵犯的患者应接受PMPT。但2005年牛津大学综述分析的结果表明，乳腺癌根治术或BCT后接受放疗可改善患者预后使乳腺癌局部治疗产生根本性的变化。放疗对生存期的延长作用表明，之前所认为的系统性疾病假说并不适用于所有患者，充分的局部治疗可以提高淋巴结阳性和淋巴结阴性患者的生存期。

放射肿瘤学的进展降低了治疗的毒性作用。基于CT的治疗计划、卧位、控制呼吸等都是为了减少正常结构的放射剂量。随机试验也显示，短疗程乳腺放疗（来降低传统6周治疗时间放疗）对于很多进行BCT的患者而言都是安全的。10年随访发现，加拿大、START A 和 B试验分别比较了16部位、42.5Gy剂量放疗与传统全乳房放疗（25部位、50Gy）以及13部位放疗、39Gy剂量与传统全乳房放疗（25部位、50Gy）的疗效，这些试验显示，乳腺癌局部控制率、外观和毒性作用没有明显差异。短疗程、局部乳房放疗来降低肿瘤床的治疗量以及降低正常组织的放疗量的作用还有待于随机试验结果的进一步证实。

辅助治疗

20世纪50年代到60年代，我们发现明显局限性乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治术也会复发，对其认识引入了临床隐匿性、微转移的概念。目前许多患者都存在临床隐匿性、微转移，术后应用有效的药物进行辅助治疗可以延长患者的生存期。现在这个概念对乳腺癌的治疗非常重要，很难想象曾经这一概念是多么的有争议。Bonadonna等人的一项早期研究结果表明，与术后观察相比，淋巴结阳性乳腺癌患者术后应用环磷酰胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶（CMF方案）辅助治疗1年可以延长生存期。基于这一试验，又出现了扩大淋巴结阴性患者化疗适应症和更多联合放疗方案的多个随机试验。牛津大学对123个随机试验的100000位患者进行的综述分析量化了化疗的疗效。2005年的分析显示，随访15年发现，对于年龄<50岁患者，蒽环霉素综合化疗方案可使乳腺癌患者的年死亡率下降38%；年龄在50-59岁的患者，术后化疗死亡率可下降20%。化疗方案中添加紫杉烷类药物可使患者的复发率和死亡率进一步下降。

靶向治疗

20世纪70年代，乳腺癌首个靶向治疗药物研究启动。选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬和所有的内分泌治疗都是针对雌激素受体蛋白，该蛋白在乳腺癌患者中表达率为80%-90%。最初认为，他莫昔芬可以延迟复发时间，但不能延长患者生存期，治疗也仅限于绝经后的乳腺癌患者。牛津大学的一项包含80，000例绝经前和绝经后乳腺癌患者的综述分析结果表明，他莫昔芬可降低淋巴结阳性和淋巴结阴性患者的死亡率（前提是肿瘤中存在雌激素受体），5年的治疗效果优于2年。可使<40岁患者的年死亡率下降39%，>70岁患者的年死亡率下降37%。

随后的研究结果表明，芳香化酶抑制剂可延长患者的无疾病生存期（DFS），并且可以减轻绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的副作用，但内分泌治疗的最佳时机目前仍在研究当中。但部分研究（例如：ATLAS，ATTOM和MA17试验）结果表明，内分泌治疗最少要持续10年。抛开其特殊结论不谈，牛津大学综述分析通过公共卫生益处和治疗效果的证据支持，极大促进了乳腺癌治疗的进展。通过对多个试验中不同患者的数据的总结，该综述提高了我们发现患者局部和系统治疗预后改善的能力。

对HER2的理解

辅助治疗的其他重要的发展包括靶向作用于人表皮生长因子受体2（HER2）的药物的发现，我们一开始应用的是重组人类单克隆抗体——曲妥单抗。HER2过度表达见于大约15%-20%的乳腺癌患者。在HER2直接靶向治疗出现以前，此类患者被认为是预后较差的一类。Slamon和其他作者们证实，曲妥单抗+化疗可以延长HER2过度表达的转移性乳腺癌患者的总生存期，试验结果显示，与单纯化疗相比，曲妥单抗+化疗可以明显提高患者的4年无病生存率(风险比, 0.48; 下降, 13%; p < 0.00001)，并且可以使总生存率提高3.2% (p = 0.0007)。为了进一步提高这些结果，研究者们试图应用曲妥单抗联合其他药物（或阻滞HER2通路的其他部分，或结合受体的其他部分）进行治疗。在新辅助治疗的研究中，我们发现，与单纯HER2阻滞相比，曲妥单抗+拉帕替尼方案或曲妥单抗+帕妥珠单抗+化疗方案都可以明显提高患者的病理完全缓解率。

Neosphere试验发现，在曲妥单抗和多西他赛方案中增加帕妥珠单抗可以将病理完全缓解率由原来的29%，提高到45.8%。尽管辅助治疗的研究确认了，病理完全缓解率的提高还未能转化为无病生存期的延长，但是研究已经完成。基于新辅助治疗试验中病理完全缓解率的大幅提高，帕妥珠单抗成为美国食品与药物管理局批准的首个新辅助治疗药物。该药物的批准使用是一个重要的里程碑，因为新药的术前试验只能纳入样本量很小的一组患者，在几个月内就出结果，而不像术后辅助治疗药物试验那样需要几年时间。这一范例为加速临床药物的发现燃起了新的希望。

新辅助治疗

除了成为药物研制的工具以外，新辅助治疗已经是临床实践的标准部分。最初不能手术的患者应用新辅助治疗以后变得可以进行手术。多个试验显示，术前新辅助治疗的疗效与术后相同。尽管我们一开始希望术前应用可以提高疗效（或者通过早期治疗微转移灶，或者减小肿瘤的大小），但是这一愿望并未实现。病理完全缓解率是新辅助治疗预后改善的标志物。新辅助治疗后肿瘤负荷的减小，也能使肿瘤太大不适合做BCT的患者经过治疗后，减少了淋巴结阴性乳腺癌患者腋窝淋巴结清扫的需要。

个体化治疗

过去的50年，随着我们对乳腺癌生物学了解的加深，其治疗也发生了变化。NSABPB04试验结束了乳腺癌根治术的时代，化疗成为大多数患者的最佳治疗方式。乳腺癌并非单一疾病，而是一组不同分子亚型的遗传性疾病。以往针对所有患者的通用化疗方案已不再适用，现在我们希望根据不同肿瘤中的分子标志物来制定个性化治疗方案。正在进行的TailRx，Mindact和RxPonder试验将告诉我们哪类患者为ER阳性，是否有淋巴结侵犯，哪类患者适合单纯化疗或内分泌治疗，哪类患者需要参与新药试验，这些结果都非常值得期待。但是21基因复发评分的应用，已经使ER阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者辅助化疗的使用率下降了13%-34%。有证据显示，这些基因评分不仅可以用于预测远期复发的风险，还可以预测局部复发的风险。这些证据使未来手术和放疗范围的缩小（根据分子标志物）成为可能。此外，尽管多年来乳腺癌的治疗方法有手术，放疗和系统治疗等，我们逐渐认识到，这些治疗方法有协同效应，我们可以加以利用，从而降低治疗的负担。放疗不仅局部治疗有效，也可防止局部复发，对提高患者生存期也有一定作用，但系统治疗可显著降低患者的局部复发率。这些治疗方法的最佳联合方案是未来研究的一个重点。

总体来说，过去的50年是令人振奋的50年，乳腺癌的治疗从传统的乳腺癌根治术与放疗转变为多模式、个体化治疗，降低了并发症的发生率，提高了患者的生存率。未来的50年里研究的步伐还要加速，才能在乳腺癌的预防、诊断与治疗上有更大的进展。

编译自：50 Years in Breast Cancer: Dramatic Progress in Treatment Based On an Improved Understanding of Biology. ASCO DAILY NEWS, May 31, 2014.