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糖尿病“一哥”能否成为抗衰老“首药”? 精选

已有 13195 次阅读 2015-12-10 09:06 |个人分类:临床研习|系统分类:海外观察| 二甲双胍, 糖尿病一哥, 抗衰老首药

英国《每日电讯报》网站12月1日报道称,世界首例抗衰老药将于明年进行临床试验。如果试验成功,则意味着70多岁的老者从生物学角度而言将和50多岁的人一样健康,可能让他们健康活到110多岁,甚至120多岁。

苏格兰抗衰老专家、就职于美国加利福尼亚的巴克老龄化问题研究所的戈登·利思戈教授是这一研究的顾问之一。他说:“如果你把衰老过程作为研究对象,并且延缓了衰老,那么你就同样延缓了所有与衰老相关的疾病。这是革命性的,是前所未有的。”他们指出,衰老并非生命所不可避免的组成部分,因为所有细胞内都含有一种可让机体永远正常工作的DNA蓝图(有些海洋生物根本就不会衰老)。但在我们的一生中,必须要经历数十亿次的细胞分裂,才能维持机体的正常运转。而细胞分裂次数越多,就会有更多的错误潜入这一进程。随着细胞问题的增多,机体最终将无法对损伤进行修复。以癌症为例,细胞不再有能力摆脱突变,肿瘤也就不断发展。再以阿尔茨海默症为例,大脑一旦停止清理淀粉样斑块,人随后便会出现痴呆症状。

就目前而言,最好的抗衰老候选药物是二甲双胍,有人将其称之为“糖尿病一哥”。让人期待的是,这个糖尿病“一哥”能否成为抗衰老“首药”?

糖尿病“一哥”

二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物,可以预防糖尿病引起的大血管和微血管病变,改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗、改善血脂代谢,逆转前期糖尿病。但它当上“一哥”的道路并非一帆风顺。

与青蒿素一样,二甲双胍来源于一种原产于欧洲南部和西南亚的豆科多年生草本植物——山羊豆(Galega officinalis)。在中世纪,这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难,甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量,而且已经知道用它来治疗多尿——糖尿病的典型症状。早在1918年,人们就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用,无奈由于毒性太大,科学家只得另起炉灶,将目光转向它的类似物,比如山羊豆碱(galegine)——山羊豆中含量颇丰、毒性较小的一种成分。

1927年,有人给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱,可以出现类似低血糖的症状,随后进行的人体试验验证了这一结论。一时间,一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来——双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强,安全性也更好,而十烷双胍(Synthalin)被发现耐受性和疗效更好,开始应用于临床。

1929年,二甲双胍作为双胍家族的小弟弟也来到了人世,但它那点微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质,在它发现的最初十几年,人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。但是,在对胰岛素的不断研究中,人们发现它问题多多:严重低血糖发生率高、会导致体重增加、使用不便等。

第二次世界大战期间,在研究磺胺类药物抗菌作用的同时,人们发现它会引起意外低血糖,这开创了磺脲类口服降糖药的先河,也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。

法国糖尿病学家Jean Sterne被认为是发现二甲双胍作用的关键人物,他首次进行了二甲双胍的人体研究,并给它取名为”Glucophage”(葡萄糖吞噬者,中文商品名“格华止”),一直沿用至今。1957年,Sterne发表了关于二甲双胍的研究论文,几乎同时,苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。

二甲双胍在法国上市,苯乙双胍在美国和北欧国家上市,丁双胍则在德国上市。在最初的竞争中,由于降糖作用较弱,与降糖作用强大的苯乙双胍相比,二甲双胍几乎没有什么竞争力,其应用几乎只限于法国。苯乙双胍在60年代大出风头,但美国科学家逐渐发现其导致乳酸酸中毒的风险较高,而这种并发症死亡率较高。70年代末,苯乙双胍几乎完全退出了市场,同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及,一度被建议退市。

苯乙双胍退市之后,Sterne等随后陆续进行的研究发现,二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同,它不会抑制乳酸的释放和氧化,导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于苯乙双胍和丁双胍。又过了快20年,二甲双胍于1995年才在美国得到了上市许可。

“每个成功药物的背后,都有一个伟大的试验”,“UKPDS研究”(英国糖尿病前瞻性研究)最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。这项研究从1977年开始到1997年结束,之后又随访10年,总共历时30年,不仅是医学史上耗时最长的研究,也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑,对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中,二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用,这一效应在超重患者中尤为明显。

这样,二甲双胍不仅疗效确切,还具有价格低廉的优势,现在已经当仁不让地成为各种糖尿病治疗指南的一线推荐。如2010年版《中国人II型糖尿病防治指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标,应该开始药物治疗。II型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍”;2012年版《美国糖尿病学会指南》中推荐:所有 II型糖尿病患者一旦诊断明确,则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。作为糖尿病治疗的一线药物,据估计全世界有1.2亿人在使用它。

抗衰老“首药”?

然而,科学家并不满足于二甲双胍的糖尿病“一哥”地位,新的试验开始了,就像寻找青蒿素的新用途一样。

比利时研究人员在秀丽隐杆线虫身上进行二甲双胍测试时,这些线虫不仅衰老速度变慢,而且保持更健康状态的时间也变长了。它们的活动速度没有减慢,也没有长出皱纹。对老鼠使用二甲双胍后,它们的寿命延长了近40%,骨骼也变得更结实。去年,英国加的夫大学发现,糖尿病患者服用二甲双胍后,他们事实上比非糖尿病患者的寿命更长,尽管理论上糖尿病应该让他们平均减寿8年。

发表在3月28日Cell杂志上的一项新研究利用线虫,探讨了二甲双胍的作用机制。在人们证实限制热量饮食可以改善从线虫到恒河猴等许多动物的生命后期健康,以及延长它们的寿命之后,二甲双胍(metformin)被发现在动物中具有类似的效应,然而直到现在也并不清楚这种药物是如何延缓衰老过程的。

来自伦敦大学学院的研究人员将线虫与大肠杆菌共培养,随后检测了二甲双胍对于这些线虫的影响。他们发现只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时,用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。该研究的领导者、伦敦大学学院健康老龄化研究所Filipe Cabreiro博士说:“总体上,用二甲双胍处理的时间总共为6天,相当于线虫正常寿命的大约三分之一时间。它似乎是通过改变生存在线虫体内的细菌的新陈代谢,转而限制线虫宿主获取营养物来发挥作用,从而获得了与限制饮食相似的效应。

二甲双胍:糖尿病“一哥”能否成为抗衰老“首药”?

生存在肠道中的细菌在帮助宿主生物从食物中消化吸收营养物方面发挥了重要的作用。肠道细菌缺陷往往与肥胖、糖尿病、炎性肠病和癌症等代谢疾病相关。也有人认为,肠道细菌有可能影响衰老过程。研究小组利用的大肠杆菌菌株,其一些与代谢相关的基因存在缺陷,因而改变了可获取营养物的水平。借此研究人员弄清楚了可能受到药物影响的代谢信号通路。他们发现用二甲双胍处理破坏了细菌代谢叶酸(一种维生素B)和甲硫氨酸(一种蛋白质构件)的能力。这限制了线虫获取营养物,模拟了饮食限制效应,从而使得线虫能够更长寿。

而当他们在饮食中加入过量的糖时,他们发现二甲双胍的延寿效应被消除。由此,该研究的负责人David Gems教授说:“从这项研究中,我们并不知道二甲双胍是否会对人类衰老产生任何影响。越来越多的研究发现表明,那些改变肠道细菌的药物有可能为我们提供了一条治疗或预防如肥胖和糖尿病等代谢性疾病的新途径”。

最近《自然》一项研究论文中,也证明了肠道微生物群落的改变和摄入特定药物引发疾病改变之间的关联。研究人员对丹麦、瑞典及中国的2型糖尿病患者及健康个体机体中肠道菌群进行研究分析,受试者总计784人,研究发现二甲双胍能引发2型糖尿病患者机体肠道微生物比例向有利改变,增强细菌产生丁酸和丙酸等对健康有利短链脂肪酸的能力,这些脂肪酸不仅具有降血糖的作用,而且对患者免疫系统带来正面调节作用。

孙学军:二甲双胍或许是理想的肠道细菌改良剂

Figure 1: Type 2 diabetes is confounded by metformin treatment.

研究没有发现其它抗糖尿病药物对肠道微生物群落具有影响,所有被研究的糖尿病患者,肠道细菌产生促健康短链脂肪酸的水平都比较低。提示糖尿病患者体内缺乏产生这些好脂肪酸的肠道细菌,而二甲双胍可能是通过恢复这种细菌带来治疗效益。

这一研究不仅是对二甲双胍治疗提供了新的解释,也提示二甲双胍是一种理想的肠道细菌改良剂,这些效益不仅是糖尿病治疗的基础,也是多种慢性疾病包括抗衰老作用的基础。 

明年,这项名为“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验计划将在美国开始。目前,来自多家机构的科学家正在筹集资金并招募3000名年龄在70岁到80岁之间、患有或今后有可能患有癌症、心脏病和痴呆症的老年人。他们期待能借此证明,二甲双胍能延缓衰老并阻止各种疾病的发生与发展。



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