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从近年医药研发失败案例看中药疗效竞争前景
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读到李连达院士的博文“南柯一梦何时醒——评新药研制应该引以为戒的教训”，其中提到今年已完成临床前研究及I、II、III期临床试验但最终未获批准的10大新药。尤其是葛兰素史克的治疗冠心病的药，共观察了30000例病人，人力、物力、财力、时间，投入之大，水平之高，都是国际一流的，但竟然全军覆没，全部失败。我搜集了近年来有关III期临床后的失败案例，包括国际上实力最强、水平最高的制药集团，耗费了数以千万、数亿美元的资金和大量人力物力，其中有的是因为疗效不理想，不能鹤立鸡群；有的是安全性不能令人满意，不良反应明显。
表1 2014年医药研发10大III期失败案例
| 药物名称 | 适应症 |
| 公司 | 总结 |
1 | Darapladib | 冠心病 | 脂蛋白相关磷脂酶A2Lp- PLA2）抑制剂 | 葛兰素史克 | 2次大型III期临床研究，观察30000例心脏疾病患者，追踪2年多 |
2 | Tecemotide（Stimuvax） | 非小细胞肺癌 | 癌症疫苗 | 默克 | 首个III期失败后再次强推项目，引发一系列严重问题 |
3 | MAGE-A3 | 黑色素瘤 | 癌症疫苗 | 葛兰素史克 | 虽然失败但为抗癌鸡尾酒疗法开辟了道路 |
4 | Cabozantinib | 前列腺癌 |
| Exelixis制药公司 | III期失败迫使大范围裁员，卷土重来决非易事 |
5 | Serelaxin | 心力衰竭 | 重组形式的人松弛素-2 | 诺华 | 此前认为是突破性疗法，因疗效数据欠佳及安全性，被FDA和欧盟双双拒之门外 |
6 | Tabalumab | 类风湿性关节炎和狼疮 | 抗B细胞活化因子单克隆抗体 | 礼来 | 疗效未能超过现有疗法 |
7 | Bitopertin | 精神分裂症 | 甘氨酸再摄取抑制剂 | 罗氏 | 神经科学依然是最难以逾越的严峻挑战 |
8 | Dacomitinib | 非小细胞肺癌 | 泛HER抑制剂 | 辉瑞 | 仍然继续开展第3个III期研究 |
9 | Vintafolide | 乳腺癌，非小细胞肺癌 | 癌症免疫疗法 | 默沙东/Endocyte公司 | 10亿美元合作误算，默沙东损失1.2亿美元 |
10 | Revolixys（REG1） | 术中抗凝 | 抗凝剂 | Regado | 严重心血管风险 |
表2 2013年医药研发10大III期失败案例
| 药物名称 | 适应症 |
| 公司 | 总结 |
1 | Iniparib (BSI-201; SAR240550) | 初诊、转移性（IV阶段）、鳞状非小细胞肺癌；铂耐药性卵巢癌 | 结构上与烟酰胺相关的苯甲酰胺（4-碘-3-硝基苯甲酰胺） | 赛诺菲 | 试验未能达到研究的主要终点 |
2 | Darapladib | 成人慢性冠心病 | 口服脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂 | GSK | 该项研究未能达到主要终点。 |
3 | Preladenant | 帕金森症 | 腺苷A 2A受体拮抗剂 | 默克 | 与安慰剂相比，并没有得到证明preladenant有效的数据 |
4 | Fostamatinib (R788) | 类风湿性关节炎 | 口服脾酪氨酸激酶抑制剂 | AstraZeneca and Rigel | 与安慰剂组相比没有显示出统计上显著的提高ACR20应答率 |
5 | Tabalumab | 类风湿性关节炎 | 抗-BAFF（B细胞活化因子）单抗 | 礼来 | 缺乏有效性 |
6 | Enzastaurin (LY317615 HCl) | 预防弥漫性大B细胞淋巴瘤病人复发 | PKC-β及AKT通路中丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 | 礼来 | 没有达到与安慰剂相比显示出统计意义上显著提高无病生存率 |
7 | Edivoxetine | 重度抑郁症添加治疗 | 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 | 礼来 | 没有达到明显有效的主要临床研究目标。 |
8 | Tivozanib (ASP4130) | 晚期肾细胞癌（RCC）；直肠癌（CRC） | 血管内皮生长因子1,2,3受体口服酪氨酸激酶抑制剂 | Astellas Pharma | 不可能达到tivozanib与阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）相比显示出改良FOLFOX6优势的主要临床终点 |
9 | Allovectin® | 转移性黑色素瘤 | 瘤内癌症免疫疗法 | Vical | 没有达到3期临床试验中证明与一线化疗对比显示出统计意义提高的主要临床结果 |
10 | Palifosfamide | 转移性组织肉瘤 | DNA烷化剂 | Ziopharm肿瘤公司 | 没有达到评价作为治疗转移性组织肉瘤的无进展生存期主要临床终点 |
表3 2012年医药研发5大III期失败案例
| 药物名称 | 适应症 |
| 公司 | 总结 |
1 | BMS-094 | 丙型肝炎 | 抗病毒制剂 | 百时美施贵宝 | 不良事件的原因尚未完全确定，但因为决定停止开发此药，造成的经济损失大约在17亿美元左右。
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2 | Bapineuzumab | 阿兹海默病 |
| 辉瑞，强生 | 试图在错误的疾病阶段缓解病情。临床试验所招募的中轻度患者已经遭受了由于β淀粉样蛋白造成大脑损伤，这种治疗几乎没有机会修复已经形成的损伤。 |
3 | Solanezumab | 阿兹海默病 |
| 礼来 | 没有达到药物的首要目标 |
4 | Dalcetrapib | 高脂血症 |
| 没有达到药物的首要目标 | |
5 | TC-5214 | 严重抑郁性障碍 | 抗抑郁剂 | 阿斯利康 | 实验数据不令人满意 |
表4 2010年医药研发10大III期失败案例
| 药物名称 | 适应症 |
| 公司 | 总结 |
1 | Dimebon | 阿尔茨海默病 |
| Medivation和辉瑞 | 实验数据不令人满意 |
2 | Ocrelizumab | 类风湿性关节炎 |
| 罗氏 | 服用Ocrelizumab的患者有死亡病例 |
3 | Taspoglutide | 糖尿病 | 长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1） | 罗氏和Ipsen | Taspoglutide由于严重胃肠道反应停止实验 |
4 | Semagacestat | 阿尔茨海默病 |
| 礼来 | 可能会加重阿尔茨海默病患者的病情而被迫终止 |
5 | ASA404 | 肺癌 |
| Antisoma和诺华 | 治疗肺癌的Ⅲ期数据非常糟糕 |
6 | NOV-002 | 肺癌 |
| Novelos Therapeutics | 与卡铂联合紫杉醇相比，NOV-002联合化学药物并不能提高患者的整体存活率 |
7 | Zibotentan | 前列腺癌 | 阻断内皮素通路 | 阿斯利康 | 在Ⅲ期控制癌症扩散研究中失败 |
8 | Vicriviroc | 艾滋病 | 阻止病毒进入细胞内的趋化因子受体5(ccR5)拮抗剂 | 默沙东 | 在主要终点中没有达到效果 |
9 | Recentin | 结肠癌 |
| 阿斯利康 | 联合化学药物可以延缓疾病的进程，但整体存活率没有提高 |
10 | NV1FGF | 严重肢体缺血 |
| 赛诺菲-安万特和Vical | 没有显示出预期的结果 |
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