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关于“马兜铃酸肾病”

已有 19754 次阅读 2012-7-10 17:16 |个人分类:思考中医|系统分类:科普集锦|关键词:马兜铃肾病,马兜铃酸,药物性,毒副作用| 毒副作用, 马兜铃肾病, 马兜铃酸, 药物性

    一、研究历史

    上世纪50-60年代,一种奇怪的肾病在世界各地出现。首先有资料记载的是1956年,巴尔干的波斯尼亚、黑塞哥维那、保加利亚、克罗地亚等地区流行一种“慢性间质性”肾炎,能导致肾功能减退,当地农民患此病但无人知晓这病由何而起。

    1964年中国学者吴寒松[1]曾报告了两例“急性肾衰竭”病例,发现这两例病人曾服用过中药关木通煎剂,但这一报告并未在中国医学界引起重视,仅被视为个例。

    1990年代,这种肾衰竭病例在全球一些地区开始集中出现。1990年比利时服用减肥中药“苗条丸”的时髦女性中大规模出现此类肾病,这种苗条丸上市已逾15年,此前服用者并未出现这类肾病。比利时学者Vanhererghem对此减肥药展开持续关注和研究,他发现该药是在被加入了一种中药粉“广防己”之后才涌现出100多病例的。然而“广防己”中含大量马兜铃酸,他推测应是这种物质对肾脏产生了损伤。1993年,Vanhererghem将这项研究发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。

    1994年,法国也发现两例与服用中药有关的“终末肾衰竭”案例,于是就此进行了一项全国性流行病学调查。结果这项调查显示,1989年-1994年间,在法国有标注为汉防己但其实是广防己的中药出售;1996年,法国NICE地区又发现两例终末肾衰新病例,药物不良反应监测中心考虑到其中1例可能与广防己有关,暂无法确定马兜铃科中药是否就是致肾病的元凶。

    1997年,日本一家委托中国生产中成药的企业因患者肾损伤而引发的国际纠纷,结果发现该药中含有马兜铃酸成分的“关木通”。一份《关木通及肾脏毒性研究》的实验报告证实关木通确实可致肾脏损害,由“关木通”组成的复方也可损害肾脏且关木通的剂量与肾的损害没有直接关系,“长时间小剂量”也可对肾造成损害。

    1999年,中国肾脏学专家黎磊石院士也注意到了马兜铃酸的肾毒性,他所在的南京军区总医院报道了3例服用含有马兜铃酸的关木通导致肾脏损害的病例。由于在中国中药的应用很广,且缺乏有效的中药不良反应监测系统,同时也无完整的肾脏疾病登记系统,当时马兜铃酸肾病的发病情况不详,这些研究并未引起卫生部门的重视。

    2000年,比利时因服减肥药丸所致的肾损害病例达105例,其中43例进入了终末期肾衰接受肾移植或透析治疗,在39例终末肾衰同意切除天然肾脏和输尿管的病人中发现了18例泌尿系恶性肿瘤。2003年2月,中国新华社以系列报道方式首度向公众披露同仁堂“龙胆泻肝丸”中使用的“关木通”含马兜铃酸导致尿毒症,北京中日友好医院已接治相关患者100多名。

    2000年英国药物安全委员会建议,立即禁用含马兜铃的中草药,同时英国医药管理局也提出了对马兜铃在全英范围内进行暂时性禁用;随后,又对含马兜铃的中草药成品实行无限期禁用。美国在2000年也停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜铃酸的70余种中草药。从2000年11月开始,世卫组织便在其药物通讯中发出类似警告,西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国也纷纷发布禁用警告。至此,马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内取得共识。

    而此时,同仁堂方面反而提供了两则有利于己方的证据:一是北京市中药科学研究所于1999年至2000年进行的一组实验,证明给大鼠90天连续灌胃龙胆泻肝丸,未发现明显毒性反应。二为河北医科大学中医学院中药教研室于2002年进行的一项实验,该实验分别给几组大鼠灌胃龙胆泻肝丸和关木通药液,证明作为关木通复方药的龙胆泻肝丸,“马兜铃酸含量明显减少数倍及数十倍”,龙胆泻肝丸的复方配置明显减低了关木通的肾毒性。而内蒙古医院黄九香医生的一篇论文对此进行了回击,这篇论文提及了中药企业同仁堂龙胆泻肝丸等中成药对肾损害现象,论文列表说明含关木通中成药引发的慢性肾衰“起病非常缓慢”,为6-36个月。

    国家食品药品监督管理局药品评价中心的郭晓昕所搜集历年各国所报道的与马兜铃酸有关的不良反应有361例,其中197例发生在中国,并且出现5例死亡病例。在舆论压力下,国家药监局才开始限制、禁止含有马兜铃酸的中药,取消了关木通的药用标准。直到2004年,国家食品药品监督管理局才发布关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知,并将含有马兜铃酸的药物列为处方药。

    2007年美国纽约州立大学石溪分校的药物学家亚瑟·格罗尔曼研究确认了巴尔干半岛农民得肾病的原因,就是麦田边的马兜铃种子混入麦子后被当地人做成面包食用所致;为获得更为详实研究,格罗尔曼选择中国台湾,因2006年《柳叶刀》杂志发表过一分调查,显示约有12%的台湾人受到慢性肾炎困扰,且医疗数据显示每3个台湾人里就有1个曾吃过含马兜铃酸的中药。2012年4月9日亚瑟·格罗尔曼在《美国国家科学院学报》(PNAS)期刊上发表他的论文称,马兜铃酸可能是台湾地区肾病患病率一直居高不下的主要因素,因为这里马兜铃一直被当做中草药广泛用于传统医学,近1/3的台湾人都会消费可能含有马兜铃酸的草药。美国药物学家用基因测序技术观察并找到答案,马兜铃酸会控制人体DNA它会在肿瘤抑制基因内部留下个记号,显示人体摄取了这种致癌物。在此前的调查中,格罗尔曼调查151名泌尿道癌患者,发现在那些有易患基因的患者中,84%有摄入马兜铃酸的迹象。

    自从发生中药致癌之后,为发现更多中药的毒性,2012年澳大利亚的科学家建立了DNA数据库以此对照中药中的成分。该项研究最终共发现68个不同的植物品种,其中就包括麻黄属植物及细辛,二者均含有有毒化学成分,例如可导致服用者患上肾疾病、肾衰竭以及上尿路癌症的马兜铃酸。

    二、关于马兜铃酸

    马兜铃酸及其衍生物主要存在于马兜铃科马兜铃属植物中。这类植物分布广泛,全世界约有350多种,我国有40~50种,有些是多年来临床常用的中草药,如马兜铃、关木通、青木香、广防己、寻骨风、天仙藤、朱砂莲、汉中防己、马桑果、丢了棒、牵牛子、苍耳子、罌粟壳、川乌、草乌、天麻、腊梅根、白花丹、胖大海等[2]。我国含马兜铃酸的中成药和方剂约百余种,其中龙胆泻肝丸(汤)、排石冲剂、妇科分清丸、甘露消毒丸等已有引起马兜铃酸肾病的临床报道,以龙胆泻肝丸最为常见。此外,金砂五淋丸、橘核丸、导赤丸、大黄清胃丸、安阳精制膏、辛荑散、小蓟饮子、八正散、舒筋活血丸、十香返生丸、纯阳正气丸、止嗽化痰丸、二十五味松石丸、寻骨风注射液、复方地虎汤、口炎宁和养阴消炎汤等均含有马兜铃酸。

    马兜铃酸类化合物中,主要的毒性成分为马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ,其在硝基还原酶的催化下,一部分被还原为马兜铃内酰胺,另一部分在还原过程中进一步与DNA作用,形成加合物。

    在马兜铃酸类衍生物对猪肾小管上皮细胞的毒性研究中发现,各衍生物毒性的强弱与其化学结构有关。硝基是马兜铃酸类衍生物中最主要的毒性基团,此外甲氧基羟基的存在可以使马兜铃酸的毒性进一步加强。

    其中马兜铃酸Ⅰ是马兜铃属植物中毒性最强的成分。另有研究发现,不但马兜铃酸具有很强的肾毒性,其代谢产物马兜铃内酰胺同样具有肾毒性。

    又通过对马兜铃酸代谢过程及代谢酶的研究证实,马兜铃酸致突变和致癌毒性是由其代谢的中间产物马兜铃内酰胺氮离子引起的,因为它具有很强的亲电能力,能与DNA碱基环外氨基亲电结合,生成相应的加合产物,使RAS基因和P53基因发生突变,进而诱发肿瘤。

    国内有学者报告,急性马兜铃酸肾病主要是服大剂量关木通煎剂引起,而慢性马兜铃酸肾病及肾小管酸中毒功能障碍型马兜铃酸肾病则主要是由服用含关木通、广防己或青木香的中成药所致。

    含有马兜铃酸的中药材除了已经从中国药典中撤出的关木通外,2000年版药典和国家药品标准收载的已明确含马兜铃酸的药材有6种,分别为广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲,中国药典和国家药品标准收载的含马兜铃酸的中成药品种有百余种(不包括含关木通的品种)[3]。

    三、临床及病理表现
    1
.急性马兜铃酸肾病  为短期(甚至一次)大量服用马兜铃酸引起,死亡率高。临床表现为少尿或非少尿性急性肾衰,恶心、呕吐、贫血、血小板减少、肝功能损害,视力、听力障碍、震颤等。其病理表现为急性肾小管上皮细胞中度变性坏死、崩解。部分肾小管仅残留裸露基底膜,肾间质水肿,偶有少量淋巴及单核细胞浸润,肾小球无明显病变,小动脉内皮细胞肿胀。也有部分病人有肾小球轻度系膜增生病变,此时临床上见蛋白尿及低蛋白血症
    2肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病  常见于间断小量服用含马兜铃酸药物后数月出现症状,主要表现为肾小管酸中毒和(或)Fanconi综合征,同时伴有肾小管浓缩功能障碍,而血清肌酐及尿素氮基本正常。病理改变较轻,主要为肾小管变性及萎缩,部分崩解脱落。管腔扩张,肾间质无明显病变或轻度水肿。肾小球基本正常。
    3
.慢性马兜铃酸肾病  发生在持续或间断服用含马兜铃酸药物后出现症状,主要为慢性肾小管—间质肾病表现。呈肾性糖尿、轻度蛋白尿,低比重及低渗透压尿,肾功能进行性损害(半年到十年不等),直到肾功能衰竭尿毒症。常伴贫血、高血压。B超测到肾小球缩小,双肾大小可不对称,病理为慢性肾间质纤维化。间质多灶或大片状纤维化,局有少量淋巴、单核细胞浸润。肾小管呈多灶或大片状萎缩。肾小球无明显病变或呈缺血性基底膜皱缩及硬化,小动脉管腔增厚,管腔狭窄
    四、病因与发病机制
    引起马兜铃酸肾病的重要原因就是超剂量使用及连续长期使用。如关木通《中国药典》剂量为3~6g,用此剂量罕见肾毒性的报道,国内报道引起急性肾功能衰竭的剂量范围较大(10~120g),多数为30g以上,甚至为60~120g实验提示每天大剂量(60g/kg)关木通可致大鼠急性肾功能衰竭[4],但药典法定剂量的关木通煎剂对大鼠肾功能及肾间质结构无明显的不利影响[5]。中草药来源广泛,名称也较混乱,毒性差别也很大,混用或误用也可造成肾损害。如木通中来源于马兜铃科的有关木通(使用最广)和淮木通,毒性作用最大,而川木通、白木通则属毛茛科和木通科;广防己、汉中防己为马兜铃科植物,含有马兜铃酸成分,有可能造成肾间质损害,而粉防己(汉防己)则属于防己科植物。比利时发生的马兜铃酸肾病可能误将广防己代替了粉防己。另外,中医治疗没有遵循辨证论治和中病即止的原则,长时间使用某种含马兜铃酸中成药(如龙胆泻肝丸、冠心苏合丸等)也是临床常见的造成马兜铃酸肾病的原因。当然,马兜铃酸肾病的发生还存在体质差异,个别病例即使摄入小剂量马兜铃酸仍可发生急性马兜铃酸肾病,有肾脏基础疾病的患者更易发生马兜铃酸肾病
    马兜铃酸引起肾脏损害的特点是广泛的肾间质纤维化形成,其机制目前仍不十分清楚。近年来的初步研究认为,马兜铃酸肾病发病机制可能主要涉及以下方面。
    1.胞浆毒学说  黎磊石等在观察关木通中毒病人的肾组织时发现,肾小管上皮细胞内有嗜碱性层状结构物质突向管腔,推测是木通中毒的细胞代谢产物,因此,认为关木通很有可能含有胞浆毒药物成分,能长期滞留胞浆内,导致慢性中毒肾损害[6]。
    2.肾缺血学说  马兜铃酸可以损伤肾小血管壁,表现管壁增生、增厚,管腔狭窄,引起缺血,特别是间质的慢性缺血,最终导致小管萎缩及间质纤维化[7]。
    3
.免疫反应学说  广防己导致的肾损害患者给予强的松治疗一年,其间质纤维化的发展速度减慢,因此,推测可能与激素干扰T淋巴细胞功能及与介质合成相关。但免疫机制是否直接参与尚无直接证据
    4.细胞凋亡学说  动物实验提示含马兜铃酸的中药可致大鼠肾功能损害,肾小管出现凋亡细胞。有人报告在体外猪小管上皮细胞培养液中加入马兜铃酸Ⅰ后,猪小管上皮细胞发生明显凋亡,且凋亡细胞的比例随马兜铃酸Ⅰ浓度增高而增高。其机制尚不清楚,原因之一可能与马兜铃酸Ⅰ引起细胞内钙浓度升高有关而钙拮抗剂(拉西地平)和抑制细胞凋亡发生[4,8]
    5.肾小管上皮细胞转分化学说  在体外实验中,马兜铃酸Ⅰ可诱导肾小管上皮细胞发生转分化,转变为肌成纤维细胞。一定浓度的马兜铃酸可刺激肾小管上皮细胞分泌转化生长因子β1[9]。(TGFβ1)马兜铃酸Ⅰ诱导人肾小管上皮细胞转分化可能部分与TGFβ1分泌增多有关。
    6.马兜铃酸的DNA加成物(DNA adducts)学说  在马兜铃酸肾病患者的肾标本中测到马兜铃酸的DNA加成物,这种DNA加成物不仅可以导致癌变,而且可以促发肾间质纤维化的发生,而其他原因引起的肾病中未发现有DNA加成物[10]
    五、预防与治疗
    1.预防  ①加强科普知识的宣传,不要滥用中药,不要长期含使用马兜铃酸成分的中药。②不要随意更改含马兜铃酸中成药的药量、剂型及服法,如必需长期用药则应严密监测肾功能。③国家药品管理部门要制定含马兜铃酸中草药品种及复方制剂管理办法,防止大剂量使用及长期持续使用,④对含马兜铃酸中草药品种、炮制、用量、含量测定、毒理、药理进行研究。⑤研究制定马兜铃酸中毒剂量标准,修订现有的相应标准。⑥医院要防止误用、替代品等问题。⑦加强不良反应报告制度,及前瞻性研究。⑧用循证医学方法,系统分析评估马兜铃酸的不良反应。⑨含有马兜铃酸的中成药,应在说明书中注明对肾的毒性,并限定用量、疗程。⑩对含有马兜铃酸的中成药,应重新审定及作不良反应的观察
    2.治疗  对马兜铃酸肾病目前尚无成熟治疗方案。比利时医生Vanherweghem等曾用类固醇激素治疗(以泼尼松1mg/kg•d治疗1个月后,每2周减0.1mg/kg•d,最后以0.15mg/kg•d维持),对延缓肾功能损害进展有一定疗效。谌贻璞等报告试用类固醇激素治疗急性马兜铃酸肾病4例,2例治疗后肾功能恢复正常,但是此病恢复速度远较一般急性肾小管坏死慢,2例大剂量服药的老年病人尽管经积极治疗仍转成慢性。肾小管功能障碍性的马兜铃酸肾病6例,1例治疗后病情缓解,1例半年后进入终末肾衰竭,4例尚在观察中。慢性马兜铃酸肾病50例,就诊时7例已进入尿毒症,20例已为慢性肾衰竭,均已失去类固醇治疗时机,其余23例属轻、中度氮质血症的病人接受治疗,随访1-14个月,除1例病情持续进展半年进入尿毒症及1例失访外,余18例病情稳定[11]。目前应用类固醇激素治疗马兜铃酸肾病仍缺乏经验,用药适应证(慢性马兜铃酸肾病血肌酐多高即不宜应用?)及具体用药方案(始量多少、如何减量、维持多久?)均需要扩大病例数进行前瞻性、对照试验
    血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)拮抗剂、纤溶酶原激活剂及某些中药(如丹参、川芎、赤芍等活血化瘀中药)均具有抗纤维化作用,早期使用可能会减轻马兜铃酸肾病的肾间质损害,但是,目前尚无具体应用的疗效总结报告。对于进入终末期肾功能衰竭的病人,需采取替代治疗,即透析或肾移植。中药治疗多以补肾、健脾、活血、利水、解毒为主,依据病情病期辨证论治

参考文献

[1]吴松寒. 木通所致急性肾衰竭2例报告. 江苏中医,1964,(10):12
[2]黄枝优,赵秀川. 含马兜铃酸植物的肾毒性. 时珍国医药,2003,14(4):
248-249
[3]郑法雷,苏震. 慢性马兜铃酸肾病的研究进展. 中国中西医结合肾病杂志,2002,3(6):
313-316
[4]裘奇,刘志红,陈惠平等. 木通所致大鼠急性肾损伤的实验观察. 肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8(1):
15-18
[5]崔太根,王海燕,尚明英等.药典法定剂量关木通对肾功能及间质结构影响的研究.中华肾脏病杂志,2000,16(2):
106-109
[6]黎磊石. 由木通肾毒性研究带来的思考. 肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8(1):
1-2
[7]张晓明. 马兜铃酸引起的肾损害. 国外医学•泌尿系统分册,2000,20(2):
101-103
[8]高瑞通,郑法雷,刘彦信等. 钙拮抗剂对马兜铃酸Ⅰ所致LLC-PK1细胞凋亡及细胞内钙离子的浓度的作用. 肾脏病与透析肾移植杂志,1999,8(1):
6-9
[9]文晓彦,郑法雷,高瑞通等. 马兜铃酸Ⅰ诱导人肾小管上皮细胞转分化的作用及机制. 肾脏病与透析肾移植杂志,2000,9(3):
206-209
[10] Schmciser HH,Bieler CA,WiesslerM,et al. Detection of DNA adducts formed by aristolochic acid in renal tissue from patients with Chinese herbs nephropathy. Cancer Res.1996,56(9):
2025-2028
[11]谌贻璞,陈文. 马兜铃酸肾病的临床病理表现及治疗. 中药新药与临床药理,2001,12(6):391-393



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