2011年2月，WHO正式发布了《疫苗接种的免疫学基础系列，第17分册：狂犬病（The Immunological Basis for Immunization Series，Module 17：Rabies）》。此文献深入浅出地讲解了与狂犬病相关的免疫学基本知识，回答了人们普遍关心的许多理论问题和实践问题。本博客当年曾全文翻译了此文献。

WHO于2017年对此文献进行了修订，更新了大量内容，可增进我们对狂犬病相关免疫学知识的系统认识和深入理解。本博客近期将陆续选择该更新版的较重要的内容进行介绍。

1  初次疫苗接种

初始接种疫苗后，可产生能分泌抗体的浆细胞和记忆性B细胞以及T细胞，以维持循环系统中的VNA（病毒中和抗体）水平，并在随后的病毒抗原暴露后能迅速产生二次反应。免疫接种后免疫记忆的发展是建立人类狂犬病长效免疫的重要组成部分。

在接受CCV（细胞培养疫苗）的数以千万计的人群中，报告的疫苗接种失败案例只是极少数，而且全部发生在发展中国家，其中绝大多数都涉及偏离WHO推荐的预防接种方案。暴露后接种或不接种狂犬病免疫球蛋白的指征取决于暴露于患狂犬病动物的类型。

表1  与患狂犬病动物接触的类型

在早先曾经皮内（ID）途径接种了CCV（细胞培养疫苗）的人群中，虽然曾报告过一个死亡病例，但该患者在后来暴露于一只患狂犬病的幼犬后，并没有寻求、实际上也没有按WHO推荐进行暴露后的PEP（包括接种加强针）。此外，她当时正在服用氯喹（chloroquine）以预防疟疾，此药与RVNA（狂犬病毒中和抗体）水平降低有关。

一项评估疫苗效力水平的研究证实了ID（皮内）接种的抗原含量与产生的VNA水平之间的相关性;结果证实了WHO对疫苗效价的建议（2.5 IU / 每剂）的合理性。已经发表的一些临床试验和回顾性研究证明，CCV对狂犬病能产生足够的初始抗体反应和长期持续的免疫。

2  狂犬病毒中和抗体（VNA）持续的时间

检测VNA（狂犬病毒中和抗体）是确认狂犬病 PrEP（暴露前预防）或PEP（暴露后预防）后产生了免疫应答的最方便方法。免疫接种后针对非复制病毒抗原的体液免疫持续时间已被证明是可持续多年而且非常稳定。几项研究对患者在初次疫苗接种（PrEP或PEP）期间接受的针次与循环VNA寿命之间的关系进行了研究。

在一项回顾性研究中，使用Kaplan-Meier生存分析评估了875例接受初次3针[IM（肌肉内）或ID（皮内）] PrEP系列或5针IM PEP系列人二倍体细胞疫苗（HDCV）的患者的抗体寿命。该研究报告称，在患者接种的疫苗针次和首次接种后能检测到VNA的间隔时间长度之间没有显著差异，即无论接种了几针，都能在间隔多年后检测到VNA。在该研究中，在最初的系列疫苗接种后，没有接种加强针疫苗，并在不同的时间间隔对患者的血液样本进行了测试，直到首次接种后9年。与通过ID（皮内）途径接种疫苗的患者相比，经IM（肌肉内）接种疫苗的患者可检测到循环VNA的时间更长，大约80%经IM接种疫苗的患者在初次接种9年后仍可检测到VNA滴度。

有一项研究对18例患者的体液免疫应答寿命进行了评估，这些患者在2－14年前接受了初次系列的PrEP或PEP，使用的是HDCV（人二倍体细胞疫苗）或PCECV（纯化鸡胚细胞疫苗） 。在这项研究中，患者在最初的接种和随后的抽血（用于分析VNA的存在）之间都没有接种加强针。在这项研究中，所有患者在接受首次疫苗接种14年后都检测到VNA滴度。

在另一项研究中，对58名患者的VNA水平进行了评估，这些患者在5年多以前使用HDCV（人二倍体细胞疫苗）、PVRV（纯化Vero细胞狂犬病疫苗）、PDEV（纯化鸭胚细胞疫苗）或PCECVV（纯化鸡胚细胞疫苗）， 按埃森（Essen）IM方案（经典5针方案）或泰国红十字会ID方案进行PEP（暴露后预防）。所有患者在抽血时均检测到VNA。

另一项研究在118例16－78岁人群中检查抗体寿命和加强接种的效果，在5－21年之前曾接种HDCV或PVRV，所有患者在接种一针加强针疫苗之前在进行测试时都可检测到一定的抗体滴度。

最后，一项对29名通过ID途径使用HDCV接受初次PrEP的旅行者进行的研究报告称，在2年至10年之前初次接种的患者都具有持久的免疫力。

已发表的数据描述了仅接受初次PrEP或PEP疫苗接种，而在初次接种后一年未额外接种加强针疫苗的患者循环VNA的持续时间仍相当长。另有研究报告称，接受初次系列PrEP后，在一年后接种一针加强针的患者中，存在更长久持续的VNA。在一项研究中，312名受试者曾接受两针或三针PrEP接种方案（采用HDCV或PVRV），并在一年后接种一针加强针后，接受了10年的随访。结果表明，在按PrEP方案接种三针，一年后接种一针加强针疫苗的所有受试者中，约96%的人在接受初次系列疫苗10年后仍有可测量到的VNA。在另一项研究中，10名14年前初次按PrEP系列接受PCECV接种的受试者在一年后曾接种加强针，也报告了类似的结果。

另一项研究在72名越南儿童中进行，一半的儿童接受了三针系列的白喉、破伤风、全细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎疫苗（DPT-IPV），同时接种三针PVRV，给药时间点为2个月、4个月和一年，而另一半的儿童只接种DPT-IPV。这项研究的结果表明，狂犬病疫苗对白喉和脊髓灰质炎的长期抗体水平没有影响，在整个5年的随访研究中，大多数儿童的VNA滴度仍可测量到。

与此类似，在200个泰国孩子中进行的一项研究中，按PrEP方案 IM途径接种2针或3针PCECV疫苗，或采用相应的ID 途径进行接种，同时接种日本脑炎疫苗（JEV），一年后IM或ID（按原来的疫苗接种途径）接种1针PCECV作为加强针，同时接种一针JEV加强针。初次接种3年后，所有经IM途径接受初次PrEP系列（2针或3针）接种，或按ID途径PrEP方案接种过3次的儿童都仍可检测到VNA。

3  记忆反应（Anamnestic response） 

 赞成对有感染狂犬病风险的人进行预防性接种的两个理由是，如果先前接种过疫苗的人随后暴露于狂犬病：

1）更少针次的加强接种将引起快速的记忆反应，从而减少了一次完整的PEP（暴露后预防）所需的疫苗剂量和访问次数。

2） PEP不再需要昂贵的RIG（狂犬病免疫球蛋白）。

一些已发表的临床试验提供了数据，证实以前接种过疫苗的人将对一针或多针的狂犬疫苗加强针迅速产生反应，即使最初的一系列PrEP（暴露前预防）或PEP是在几年前完成的，无论最初的接种方案是IM（肌肉内）还是ID（皮内），不管他们是通过ID还是IM途径进行加强，也不管之前接种疫苗的人在接种加强针时是否检测到VNA（狂犬病毒中和抗体）。长寿命的能分泌抗体的浆细胞以及记忆性B细胞和T细胞可能被独立地调控，因此在免疫的维持中发挥着各自不同的作用。这表明，加强针可激活记忆细胞，同时不影响长寿命抗体的生产，从而能同时确保短期和长期的免疫覆盖率。对RVNA水平高或低的人进行强化疫苗接种，都会导致循环RVNA水平增高;免疫系统被设计用来调节记忆细胞的激活，其机制依赖于针对靶抗原的特异性循环抗体水平。

 一项为期三年的研究对194名受试者进行了研究，这些受试者最初接受了1针、2针或3针HDCV（人二倍体细胞疫苗）（通过ID或IM途径），24个月后接受了1针HDCV（通过ID或IM途径），结果接受初始3针疫苗接种系列（ID或IM）的受试者滴度最高且抗体持续时间最长。本研究中的所有受试者，无论他们是否接受了额外剂量的疫苗，无论是经ID还是IM途径，在6个月、12个月或24个月后打加强针都有记忆反应。

另一项研究报告称，76名最初通过ID途径接种HDCV的人出现了记忆反应，然后在两年后通过ID接种一针HDCV加强针。无论在接种前是否有可检测到抗体滴度，所有人都出现了记忆反应。在一项研究中报告了类似的结果，29名旅行者最初按3次ID 途径方案接种了HDCV，2－14个月后IM 途径接种1针HDCV 。在这项研究中，所有的人都产生了记忆反应，即使有些人在他们被加强接种时没有检测到抗体滴度。

还有一项研究评估了57名按PEP方案接种疫苗的患者的免疫应答，无论是按5针Essen方案还是按ID途径 泰国红十字会方案，在接受加强针疫苗接种后评估了随后的记忆反应。在这项研究中，患者在5－10年前接种过HDCV、PCECV、PVRV或PDEV，并在患者使用两次ID途径接种PDEV后进行抗体滴度评估。所有的患者在注射加强针后都出现了记忆反应，并且5－10年前接种过疫苗的患者和超过10年前接种过疫苗的患者的抗体水平之间没有显著差异。

在另一项研究中，对118名5－21年前 按初次PEP或PrEP方案接种过HDCV或PVRV的患者进行了免疫应答检查，使用两次ID途径接种PVRV作为加强针，以确定他们是否会引发记忆反应。在这项研究中，所有在长达21年前接种过疫苗的患者都出现了免疫应答，在原来按PrEP或PEP方案接种的患者的滴度水平之间没有显著差异，自首次接种以来的间隔时间的长度也对结果没有显著影响。

4   狂犬病疫苗常规加强接种的时间因素

一旦出现明显的临床症状，狂犬病几乎100%是致命的，而且直到近期还没有长期免疫研究的资料可利用，所以在初次系列疫苗接种后，目前建议及时常规加强接种狂犬病疫苗的间隔时间从1年到5年不等。然而，最近发表的几项临床试验表明，曾初次接受3- 5针系列狂犬病 CCV（细胞培养疫苗）的人将具有持续数十年的长期免疫力。这些已发表的数据还表明，曾在长达21年前接受过初次系列疫苗接种的人，在进行加强针疫苗接种后，会产生良好的记忆反应。

如上所述，接种过CCV疫苗的人将对加强针疫苗产生反应，这是由于在初次接种过程中会产生免疫记忆细胞，而不管接种者在接种加强针疫苗时是否存在可测量到的抗体。最近有一个典型的人类幸存的病例，此患者在不知情的情况下接受了肝脏移植，而肝脏的捐赠者后来被诊断为患有狂犬病，这表明了狂犬病疫苗的充分有效性。接受已感染肝脏的患者存活了下来，而来自同一个受感染捐赠者的两个肾脏和胰腺的接受者在移植后的三周内死于狂犬病脑炎。进一步调查显示，该肝脏移植的接受者在儿童时期曾接种过狂犬病疫苗！

 表4  根据疫苗接种情况总结的记忆反应数据

参考文献

World Health Organization. （‎2017）‎. The immunological basis for immunization series: module 17: rabies. World Health Organization. 

https://apps.who.int/iris/handle/10665/259511. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

资料来源：严家新科学网博客，https://blog.sciencenet.cn/blog-347754-1316244.html