670：中药经典名方研发的策略

——香山科学会议第670次学术讨论综述

近年来，中药新药注册申报数量出现断崖式下跌，现代中药新品研发困难重重。国家有关经典名方新政策的出台给中成药企业研发之路带来新动能和新机遇。经典名方是指目前仍广泛应用、临床疗效确切、具有明显特色和优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。2018年，历经层层筛选，国家中医药管理局公布了首批《古代经典名方目录》。筛选原则为“源于古代、沿用至今、疗效确切、具有特色”，并允许企业在简化的审批流程（提供非临床安全性研究，无需临床试验）下申报生产。《目录》内容涵盖自汉代以来的100首方剂；收录来源有《伤寒论》、《金匮要略》等37种古代医籍；包括汤剂、煮散、散剂和膏剂四种剂型；囊括解表、泻下、和解等15种传统功用。

中药经典名方研发，旨在充分发挥中医药优势，探索构建符合中药特点的注册管理制度。

由于申请古代经典名方药品批准文号可仅提供非临床安全性研究资料，似乎意味着“投入少、周期短、风险小”，这引起企业的极大兴趣。目录入选品种种类齐全、剂型完整、来源广泛，引起中医药整个产业链群体的高度关注和重视。然而，经典名方研发基本没有借鉴和参照的先例，仍存在诸多挑战。

2019年12月4-5日，以“经典名方研发的策略”为主题的香山科学会议第670次学术讨论会在北京成功召开。会议聘请天津中医药大学张伯礼教授、澳门科技大学刘良教授、中国科学院大连化学物理研究所梁鑫淼教授和成都中医药大学附属医院唐健元教授担任会议执行主席。来自国内外20余家单位的近50名专家学者应邀出席了会议。会议围绕（1）经典名方研发道地药材及剂量折算；（2）经典名方研发基准物质及质量控制；（3）经典名方生产工艺优化等中心议题进行了深入讨论。

张伯礼教授在报告中指出，中药经典名方的研发与注册符合国家重大需求，必须要尽快开展，但对于注册管理办法需要深入讨论。中医药发展当前的瓶颈问题是药材质量和临床评价。日本的汉方药品质好，其原因在于全员质量意识，全程质量控制。日本注重普通技术的提升，重视匠人精神，精益求精，重视消费者的意见，重视品质。我们在经典名方的研发过程中应当借鉴，同时应遵循“三原原则”，即原处方，原工艺，原适应症。在研发过程中，尚存在剂量折算、基准汤剂的问题，在煎煮容器、加热方式、质量标准等方面也都存在一定问题。

中国中医科学院中药研究所叶祖光研究员认为经典名方有很好的政策基础。中药经典名方制剂注册审批的简化重点在于不需要做临床前的药效学实验和临床研究。在药学研究中，分成两部分：一是经典方的“物质基准”的药学研究；二是经典方制剂的药学研究。前者是国家的统一标准，因此必须有代表性；后者则是申请企业研发的复方制剂药学标准，其必须符合国家所制定的物质基准的质量标准。在研究中要注意关键质量属性和量值传递等特殊要求。在经方的研发中遇到的剂量、炮制、基源等本草考证方面的瓶颈问题，迫切需要得到解决；尤其是如何将传统制药方法转化成现代化生产工艺，同时要保持二者质量属性的一致性。希望尽快以专家共识的方式提出方案。

一、经典名方研发道地药材及剂量折算

与会专家在报告中指出，由于古今度量衡差异、药物基源变化、炮制工艺演变、道地主产区变迁，加之当下药材资源供需失衡等问题，导致经典名方研发虽然研究热度高，但尚未能达成全面一致共识。应当充分发挥专家共识的作用，主要关注以下基源方剂源流演变的问题：估计度量衡对应关系及依据，对部分原方缺失用量基本信息问题提出解决方案及依据等。

与会专家还探讨了经典名方开发的核心问题，一是基源问题，建议通过更加详细的文献和实物调研，争取能够明确原基源；实在难以明确的，建议采用现代临床使用较多者；二是炮制问题，建议通过其炮制内涵研究，选择合理的替代工艺；三是剂量问题，宜尊重历史事实，特别是度量衡的考证结果；四是物质基准问题，建议采用《医疗机构中药煎室管理规范》对标准汤剂的制备工艺进行规范，并参考《中药饮片标准汤剂》中的方法进行细化和量化，参照其制备饮片标准汤剂的思路进行物质基准研究；五是临床定位问题，经典名方的临床定位多数面临由于原籍语言过于精简而定位不够清晰的问题，建议根据现代临床用药案例进行统计分析，并结合原功效明确临床定位。

与会专家还报告了对经典名方历史沿革及一致性考证的研究，提出通过系统考证研究并最终确定配方及其使用剂量是经典名方研发的前提和基础，建立了经典名方考证研究的主体思想和基本方法，并以“清心莲子饮”和“清骨散”为例分析，认为经典名方的首次记载可作为研发的重要参考依据，但必须结合历史沿革和现代临床数据的综合考证得出给药剂量；现代临床文献数据越丰富充盈，经典名方的剂量确定和临床的有效性及安全性评价依据就越充分可靠。

二、经典名方研发基准物质及质控

与会专家在报告中指出，物质基准的质量研究和制剂一致性控制是经典名方研发的关键，提出经典名方的质量标准研究，应充分吸收现代色谱分离分析技术，优化建立指纹/特征图谱，实现全貌特征分析，并鼓励建立定量指纹图谱等方法，实现一个方法同时解决经典名方制剂的特征性和多指标成分的定量问题，在保证经典名方质量的同时减少检测工作量。鉴于指纹图谱存在较大的仪器、色谱柱和分析条件依赖性，提出构建经典名方的“标准参考物”实物样品库，作为制剂一致性控制的随行对照，可有效解决指纹图谱方法适用性问题，具有重要意义。为提升经典名方的品质，在遵循古籍制法和保障临床疗效的同时，应吸收现代先进制造技术和理念，如允许原料的混配从源头上保证原料的一致性，如采用过滤澄清有毒有害物质的脱除技术，在不改变物质基准的基础上保证制剂的稳定性和安全性等。

与会专家还报告了经典名方乌头汤及其化裁方活性成分和作用靶点研究，分别应用高通量筛选技术、网络药理学、蛋白质组学、代谢组学等方法和技术，提出“分子网络—药理活性—病证效应”等多元整合解析技术，应用于新药开发和中药复方质量控制之中。最后指出，中药经典名方的科学研究任重道远，集成多元前沿分析技术是阐释其药效成分和作用靶点的重要手段与途径，值得深入开发与应用。

与会专家还介绍了在经典名方物质基准制备工艺中常见的问题及解决措施，认为物质基准的制备是保证标准颗粒与传统制法等效、一致的基础，起到了承上启下的作用；介绍了经典名方的卓越制造，以及经典名方生产工艺关键要点与优化控制。

日本津村汉方研究所也介绍了汉方在日本的临床应用情况，以及日本传统药的规格设定方法及实践。国内药业公司也从企业角度提出关于中药经典名方物质基准研究的思路和初步方案。

三、会议讨论

讨论中与会专家各抒己见，提出了很多建议。认为经典名方的定位不是新药，评价的重点在安全性，保证质量稳定。剂量和基准物质不必苛求，结合现代经验，先形成专家共识，后期经过研究发现有错误再改。基准物质的制定要有普适性、原则性的指导意见，根据企业申报的情况，由专家评审。基原、用药部位、炮制、剂量、煎煮、器具等项目为限制因素，注册门槛不能过高。历史沿革、文献考证、基原、炮制、产地，统一开展，不必企业单独去做，其中炮制直接采用药典即可。允许混批投料和浮动范围。指纹图谱检测要有稳定性，一致性。不建议用实物对比，建议采用特征图谱或薄层等技术。必须采用道地药材、合格药材，企业可在合格药材基础上选用优质药材。同意优质优价，调动企业积极性，遵循市场规律。

专家还认为要传承，更要结合现代技术。经典名方的剂量问题，不能忽视现代的经验和推荐剂量，应当结合专家共识和意见；要重视经典名方下面的注脚，很多精华在注释里；物质基准研究，应用的技术不宜太深，可选用薄层图谱、指纹图谱、红外谱等可操作性强的技术。制定的指导性标准可以高于国家标准。道地性的提法具有垄断性的可能，建议研究清楚道地性的基准物质；投料混配很有必要。认为基准物质、化学一致性都很重要，要对化学一致性严格要求。建议由国家指定权威机构做基准物质；以国家优势力量开展100个经典方的研究，质量有门槛，炮制有规范，标准有浮动。

专家建议由十几家企业形成联盟，统一做出普适性和代表性的结果；每个单位要承担各自的责任，行业协会承担行业自律的责任；以基准物质为核心，国家应对剂量、制法提出指导性标准；要尽早统一100个方子的标准；应鼓励、建议或要求企业开展大样本的循证医学研究，同时在产品获得循证医学认可后，建议国家列入医保目录，给予优质优价；要正确地理解中药性味中的“毒”，中医对药材“毒性”的认识与现代医学的认识是有所区别的，古人通常是以毒喻效，以有毒无毒示意药材功效的峻猛，因此对于有些小毒药材，可以结合现代药理学的认识有所甄别地选用。

四、会议共识与建议

与会专家经过深入讨论，最终形成以下共识：

1、希望经典名方简化注册政策能尽快落地，充分发挥企业主体责任，给予优质优价等激励和保护政策。

2、安全性是经典名方研发中考虑的首要问题，对于含有毒中药材或现代研究明确具有毒性的原料药材，暂时先不考虑放入。

3、中医经典名方不属于创新药物，其要求不应高于六类中药。在毒理学方面，一般不考察生殖毒性、致癌、致畸性等毒理问题，毒理研究应由权威机构开展。

4、关于经典名方的度量衡、剂量配比、炮制等问题，按照“三一致”的原则，尊古而不泥古，重视现代用药经验以及现代工艺技术，形成专家共识即可。

5、经典名方的功能主治建议参照ICD-11等国际标准，中医术语结合现代语言解释。

6、对于涉及到常用大规模种植的、资源丰富的中药材，不必再做基原、道地性等资源评估。对于濒危的、资源紧缺的中药材品种，建议由中药材基地共建共享联盟等专业平台开展。

7、建议国家立项，吸纳企业及其已经开展的工作，对100个经典名方做特征图谱、定量指标研究，制定指导标准，企业参照标准开展研发，并制定更高标准。

8、建议将经典名方做成中国的精品药品。精准化的临床定位，精品传承经典、价值驱动市场是经典名方研发的核心导向。

9、允许混批投料，设定合理范围。

10、对于基准物质，由国家权威机构参照企业已经开展的工作，先行研究制定国家标准，各企业参照执行，根据情况不断完善，修订。

11、标准煎液不以实物做标准，而以特定数据或参数，同时设定相应的浮动范围。建议企业做随行标汤，逐渐优化，以特征图谱等做鉴别，以指纹图谱检测稳定性、一致性。

资料来源：香山科学会议网

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