十八世纪以前，科学技术落后，人类对疾病的认识肤浅、治疗手段单一。糖尿病主要以当地的植物、生物及矿物原料来治疗，效果很差，尤其是1型糖尿病因为胰岛素的绝对缺乏，属不治之症。当时医生通过控制饮食治疗糖尿病，成千上万的患者为了延长生命时间而不得不依靠残酷的慢性饥饿疗法苟延残喘，但最终仍难免一死。随着西方工业革命的兴起，医学实验技术的进步和发展，人们从解剖和生理上发现了胰岛素与糖尿病的密切关系，产生了两大类治疗糖尿病的药物：一类是磺脲类降糖药，主要的药物机理是刺激和促进胰岛B细胞分泌胰岛素；第二类是双胍类降糖药，它的主要作用是抑制肝糖原的合成，增加肌肉内葡萄糖的无氧酵解和周围组织对葡萄糖的利用，抑制糖异生等。至此开启了化学药物治疗糖尿病的新纪元，给2型糖尿病患者带来了福音，但是对于胰岛素依赖的1型糖尿病患者来说仍是无药可救。

早在1869年，Paul Langerhans就对胰腺结构进行了描述，指出胰腺中存在成群的细胞团块，并将其命名为Langerhans小岛。但当时并未弄清此细胞团块的具体作用，对胰腺的研究亦没有直接将其与糖尿病联系起来。到1889年，德国科学家Josef von Mering与Oskar Minkowski进行动物实验时发现了切除狗的胰腺会致其患糖尿病，胰岛细胞与糖尿病的关系才逐渐明朗，开启了糖尿病胰腺研究的新领域。

从胰腺过渡到胰岛素，这其中又是一段艰难的科学历史。到1921年，加拿大科学家Frederick Banting和助手Charls Best首次成功从两只胰腺萎缩的狗中提纯出降糖物质，命名为胰岛素。1922年1月11日，Banting为一名14岁的1型糖尿病患者Thomspon注射了第一针胰岛素（牛胰提取液），Thomspon成为依靠胰岛素活下来的第一人，胰岛素首次应用于糖尿病患者的治疗取得成功，这在糖尿病研究历史上是一个划时代的里程碑。1923年10月，礼来公司从牛、猪胰腺中提取的结晶胰岛素（商品名：Insulin）上市，其胰岛素含量达97%以上，上市当年就有7 500个医生为25 000名胰岛素病人开了胰岛素处方，在随后的50年里，至少挽救了3000万患者的生命。因为这项伟大的发明，Banting于1923年被授予诺贝尔医学和生理学奖，世界卫生组织和国际糖尿病联盟在1991年将Banting的生日11月14日定为世界糖尿病日。

艰难的科学历史。到1921年，加拿大科学家Frederick Banting和助手Charls Best首次成功从两只胰腺萎缩的狗中提纯出降糖物质，命名为胰岛素。1922年1月11日，Banting为一名14岁的1型糖尿病患者Thomspon注射了第一针胰岛素（牛胰提取液），Thomspon成为依靠胰岛素活下来的第一人，胰岛素首次应用于糖尿病患者的治疗取得成功，这在糖尿病研究历史上是一个划时代的里程碑。1923年10月，礼来公司从牛、猪胰腺中提取的结晶胰岛素（商品名：Insulin）上市，其胰岛素含量达97%以上，上市当年就有7 500个医生为25 000名胰岛素病人开了胰岛素处方，在随后的50年里，至少挽救了3000万患者的生命。因为这项伟大的发明，Banting于1923年被授予诺贝尔医学和生理学奖，世界卫生组织和国际糖尿病联盟在1991年将Banting的生日11月14日定为世界糖尿病日。

但是动物胰岛素由猪、牛、羊胰脏中提取获得，一头牛或猪的胰脏只能提取30 mg胰岛素，产能远远跟不上，而且还有2%~3%的杂质具有抗原性，使90%以上的用药者产生胰岛素抗体，影响了药物代谢及疗效。Hans Christian Hagedorn等科学家分别于1936年和1946年合成鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）和中效胰岛素制剂（NPH），并在丹麦创立了糖尿病治疗中心。到了20世纪60年代，科学家们对结晶胰岛素进行进一步的纯化，经反复层析及分子筛法去除大分子杂质，获得单峰胰岛素、单组分胰岛素，使受药者的胰岛素抗体检出率降至38%。随后众多研究学者又获得了锌胰岛素、中性可溶性胰岛素、预混胰岛素、单峰胰岛素以及纯度高达99%的单组峰胰岛素。但是动物胰岛素仍有很多不良反应包括免疫反应，胰岛素耐药、高血糖及低血糖的发生，注射部位脂肪萎缩及水肿。科学家从未放弃寻找更安全有效的胰岛素，1955年到1981年，人类在了解胰岛素内部结构及合成胰岛素上取得了重大成果，首次确定人胰岛素的氨基酸组成，与猪、牛胰岛素分别有1、3个氨基酸不同。期间，英国科学家对牛体胰岛素进行研究，阐明了其氨基酸的排列顺序；中国科学家王应睐等人首次人工合成了胰岛素。随后又发现了胰岛素原，并且确定了胰岛素氨基酸排列的三维空间结构，确认了胰岛素受体。于是人胰岛素开始应运而生。

到20世纪80年代，通过基因重组技术及生物合成方法将人胰岛素的基因转给酵母菌或大肠杆菌，高纯度的人胰岛素得以生产。1981年礼来公司上市了世界上第一支人胰岛素优泌林。人工合成的人胰岛素与人体内源性胰岛素结构完全相同，抗原性低、疗效高，且极少产生药物过敏反应和皮下脂肪萎缩，免疫性胰岛素抵抗发生率显著下降。常用人胰岛素的种类有：短效胰岛素，如优泌林R、诺和灵R等；中效胰岛素，如中效优泌林、诺和灵N等，以及预混胰岛素，如优泌林70/30、诺和灵30R、诺和灵50R等。但是人胰岛素在人体内代谢速度比动物胰岛素快，半衰期短，故存在易发生低血糖或清晨高血糖，且需在进餐前30分钟使用等局限。而胰岛素类似物的出现则是为了满足患者更高层次的需要，更好地控制糖尿病患者的血糖水平，减少低血糖的发生，且更便于注射。从1996年第一种胰岛素类似物赖脯胰岛素面世至今，胰岛素类似物已经逐渐展露其在临床应用中的广泛前景。胰岛素类似物指对人胰岛素的两条肽链进行某些修饰，通过改变某些氨基酸的排列顺序，或对肽链末端进行修饰等，使其聚合特性发生改变，从而改变药物的药代动力学，或吸收更迅速，或吸收缓慢平稳。但这些变化并未改变人胰岛素主要的生物学功能，并较重组人胰岛素能更好地模拟内源性胰岛素的分泌模式。比如：基因重组合成的速效胰岛素具有见效快的特点，原因是胰岛素进入人体后，直接以单体胰岛素的形式融入血液中去，随着血液在人体的流转快速地被吸收。因为见效快的特点，所以速效胰岛素可以在就餐前服用，直接对就餐摄入的糖类进行分解，使用灵活方便。目前，已经面世的胰岛素类似物有五种：赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、谷赖胰岛素。基因合成的人体胰岛素根据药效特点主要分为速效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、超长效胰岛素、双时相（预混）胰岛素。

目前市场上绝大部分的胰岛素来自于基因技术合成，注射胰岛素仍是最为普遍和有效的治疗方式，但是胰岛素注射给病人和家属带来的不便也是非常明显的，其容易导致患者低血糖及体重增加。结合注射胰岛素制剂的种种弊端，有一些新型的胰岛素制剂已经研制成功，但未进行大规模上 市及使用，如肺部吸入制剂、口服制剂和透皮制剂、植入制剂。研发、推广依从性更好的口服胰岛素一直是医学界的难题。但是截至今日，尚未有真正有效的口服胰岛素上市，迫不得已，诺和诺德公司已于2016年10月宣布终止对口服胰岛素的研究。但2017年年底，诺和诺德在官网上发表一篇名为《The pursuit of oral insulin》的文章，重新审视了其对口服胰岛素探索的放弃，表示仍然相信其潜力和对患者的便利性，并指出如果有朝一日实现，期望自己能够成为实现者。从目前胰岛素剂型的研究现状以及可预见范围内胰岛素新剂型的发展趋势来看，研究更为适合糖尿病患者给药途径的胰岛素新剂型仍将是胰岛素研究学者及胰岛素制剂研发机构及生产企业的主要课题，未来胰岛素制剂需要改变概要的途径，胰岛素制剂作为外源药物进入循环系统，将成为未来胰岛素新剂型的发展新方向。

胰岛素的发现至今已有90多年的历史，经历了从无到有，从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物三个阶段，胰岛素规格也从最初单一的短效胰岛素发展为目前的速效、短效、中效、长效和预混胰岛素等多种剂型。可以说，人类对胰岛素探索的脚步从未停歇，每一次的更新换代使胰岛素在控糖效果、安全性和使用方便性上都有质的飞跃。也许通过一代又一代人的努力，在不久的将来，我们将彻底治愈糖尿病，胰岛素会渐渐淡出医生的处方，但是有关发现胰岛素的故事，仍会是科学史上最耐人寻味的篇章。

作者简介：傅晓丹 硕士，浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院内分泌科医师。

来源：《中国药房》网络版2020年6月第2期