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[转载]头孢菌素的发现

已有 478 次阅读 2021-3-6 10:56 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

河水能杀菌?

二战刚刚结束时,意大利许多城市因为卫生条件太落后而发生了伤寒的大流行。可是,在卡利亚里却有一个地区,人们在一个排污的河流中游泳,还吃河里的生鱼,却很少有生病的。另外,排污河附近的海水也会出现周期性的洁净现象,奇怪,这是为什么呢?

难道河水还能杀菌?卡利亚里(撒丁岛首府)大学的医学教授博兹(Giuseppe Brotzu1895-1976)马上开始了研究。

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发现头孢菌素

他将撒丁岛排污河中的河水取来,用琼脂培养基进行培养,最终,他得到了一种顶头孢霉菌。

他发现这些顶头孢霉菌分泌一种物质,可以有效的抵抗伤寒杆菌。但这种物质很不稳定,也难以纯化。经过多次试验,过滤、离心、提取(水、乙酰、丙酮等多种溶剂),最后,他得到了一种混合状态的物质,对葡萄球菌感染及伤寒有特效。

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由于缺乏经费,1948年,博兹教授把自己的研究结果发表在一个小杂志上,未能引起意大利科学家的注意。幸运的是,博兹把一份头孢制剂和相关说明送给了撒丁岛上的盟军军医Blyth Brooke(少校军衔),希望能够引起重视。

Brooke马上咨询了英国医学研究委员会,委员会中的一位学者就推荐了钱恩(Ernst Boris Chain1906-1979年)的诺奖伙伴兼同事弗洛里(Howard Florey1898-1968)。

19487月,弗洛里收到了Brooke的信。当时弗洛里和他的团队正筛选新型抗生素,他立即联系博兹得到了菌株,赶紧组织牛津大学的Guy Newton1919-1969)和Edward Abraham1913-1999)等人开始研究。

经过6年的研究,他们发现了三种头孢类化合物:头孢菌素 PNC,其中头孢菌素C引起了他们的兴趣。

1957年,BendanKelly和在克里夫登的同事们得到了一种突变菌株,可以大量产生头孢菌素C

1959年,Guy Newton Edward Abraham使用霍奇金 (Sir Alan Lloyd Hodgkin1914-1998) 博士发明的X射线晶体学方法,对新抗生素的化学结构进行了鉴定。然后他们就头孢菌素C和头孢菌素的核心结构7-氨基头孢烯酸(简称7-ACA)申请了专利。

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通过专利许可费,两人得到了巨额的利润,但他们把大部分利润捐献了出来,并设立了多个基金会从事慈善工作。到20世纪结束时,牛津大学已经得到了他们3000万英镑的捐赠。头孢菌素的专利许可费用总计达到了惊人的1.5亿英磅!

头孢菌素的核心7-氨基头孢烯酸(简称7-ACA)是从头孢菌素C中衍生出来,与青霉素的核心(即6-氨基青霉烷酸,6-APA)相似。

后来,葛兰素和礼来等制药公司也加入进来,对7-ACA的旁链作出修改,得出了可以临床使用的抗生素,这就是我们目前所熟知的头孢菌素。

已发展至四代的头孢菌素

头孢噻吩(cephalothin)是第一种应用于临床的头孢类药物,由礼来公司于1964年上市,商品名Keflin

葛兰素研发的Cephaloridine也于同年上市,虽然一度因为可以肌注、血药浓度高等原因更受欢迎,但因不宜口服等因素,逐渐让位,而今,主要作为兽药用于动物感染。

而今,头孢菌素家族人丁兴旺,已发展至四代。

第一代:头孢噻吩(先锋霉素1号),头孢噻啶(先锋2号),头孢氨苄(先锋4号),头孢唑啉(先锋5号),头孢拉定(先锋6号),头孢羟氨苄。

作用特点及临床应用:肾毒性较第二、三代大;对β-内酰胺酶较稳定,不及第二、三代;主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染等。

第二代:头孢孟多(头孢羟唑),头孢呋辛(西力欣、头孢呋肟),头孢克洛(头孢氯氨苄)。此外,头孢丙烯也是二代头孢,西丁钠效果类似于二代头孢。

作用特点及临床应用:对革阳菌较一代略差,对革阴菌做用明显增强,部分厌氧菌高效;对β-内酰胺酶较稳定;对肾毒素较第一代小;主要用于敏感菌所致的呼吸道,胆道及泌尿感染等。

第三代:头孢克肟,头孢噻肟,头孢曲松(菌必治),头孢他啶(复达欣),头孢哌酮(先锋必素)

作用特点及应用:对厌氧菌及革兰阴性菌较强(包括酮绿假单胞菌),对革阳菌作用不及一、二代;对β-内酰胺酶更稳定;对肾基本无毒性;主要用于敏感菌引起的严重感染如泌尿系,肺炎,脑膜炎,败血症及铜绿假单胞菌感染等。其中,头孢他啶是目前抗铜绿假单胞菌最强的抗生素。

第四代:头孢匹罗,头孢吡肟。

作用特点及应用:广谱、高效、对某些革兰阴和阳性菌均有较强大的抗菌作用;对β-内酰胺酶稳定性最高;无肾毒性;主要用于难治感染。



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