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[转载]商周:诺贝尔奖里的免疫学

已有 3176 次阅读 2020-10-9 13:04 |个人分类:医学史话|系统分类:海外观察| 诺贝尔奖, 免疫学成果 |文章来源:转载

在诺贝尔奖的一百多年的历史里,其中的生理及医学奖十五次光顾了免疫学领域。这些被奖励的工作,基本上涵盖了一百多年来免疫学领域所有的重大发现。所以诺贝尔奖里的免疫学,从某种角度上来说就是一部免疫学的发展史。

(一)抗体

一九〇一年,也就是诺贝尔奖开始颁发的第一年,生理及医学奖颁给了德国科学家Emil Adolf von Behring。诺贝尔奖委员会给出的理由是这样的:因为他在血清疗法上的工作,尤其是这种疗法在对白喉病上的应用,他的工作为医学研究开辟了一条大道,并给医生带来了一个对抗疾病的强大武器。

白喉是由白喉杆菌所引起的一种急性呼吸道传染病,白喉毒素是它的主要的致病因子。一八九〇年, von Behring和他的同事发现感染白喉杆菌的动物的血清中有一种抗白喉毒素的物质,他们把这种物质命名为“抗毒素”。他们接下来的研究发现,转移含有这种抗毒素血清可以用来治疗白喉,这就是对白喉的血清疗法。 von Behring发现的抗毒素便是今天我们说的抗体,这也是抗体发现的开始。血清疗法的巨大作用, 不仅让von Behring获得了诺贝尔奖,更吸引了科学家对抗体的研究兴趣。

一个有趣的问题是:抗体是如何产生的呢?

在一百多年前,人们对生物学还了解甚少的时候,这是一个非常有挑战性的问题。根据动物能对多种毒素产生特异的抗体这一现象,德国免疫学家Paul Ehrlich为这一问题率先给出了答案。这就是受体学说,也叫侧链学说。在这个受体学说里,免疫细胞表面有能够结合有毒物质(比如毒素)的受体。当某种有毒物质进入人或动物的身体后,它能特异地和免疫细胞上相应的受体结合,这种结合会刺激细胞分泌出大量游离的针对这种有毒物质的受体,这就是特异性抗体。一九〇八年,当诺贝尔医学及生理学奖再次颁发给了免疫学领域的时候,作为两个获奖人之一的Paul Ehrlich的获奖理由就是他对抗体的研究,主要包括他在抗体如何产生这一问题的理论和对抗体效价的研究两个方面。

关于抗体的产生的理论,Ehrlich的“受体学说”有一些道理,但显得过于简单。在随后的几十年里,当科学界对抗体的研究越来越深的时候,受体学说就不能用来解释关于抗体的很多现象。于是在上世纪四十年代,一些新的学说被提出来,比如“模板学说”、“修饰酶学说”,但这些新提出的学说同样也都有着各自的缺陷。直到英国科学家Niels K. Jerne从达尔文的自然选择理论里找到了灵感,提出了抗体产生的“自然选择学说”。根据这个学说,每个成熟的B细胞上有针对一种抗原的受体(也就是表达在细胞膜上的抗体)。当这个抗原特异的B细胞被活化后,B细胞会产生和分泌大量的特异性抗体。 这一学说对很多有关抗体的现象进行了很好的解释,并且为后来的单克隆抗体的生产技术提供了理论基础。单克隆抗体是由一个活化的B细胞产生的针对一个特定的抗原而产生的抗体。因为它的特异性,单克隆抗体已经在生命科学的研究以及临床疾病的治疗里得到了广泛的应用。所以,当一九八四年诺贝尔生理及医学奖授予给单克隆抗体技术的发明的时候,获得这次诺贝尔奖的是三位科学家就有Niels  K. Jerne,理由是因为他的抗体产生理论。另外两个获奖人是Georges J.F. Kohler和César Milstein,因为他们发明了制备单克隆抗体的技术。

抗体在我们的免疫系统中如此重要,那么它是如何工作的呢?为了解决这个问题,一个很重要的方法就是解析它的结构。通俗地说就是说看看它长的是什么样子、有哪些部分、然后每个部分有哪些功能?

一九五九年,来自英国的Rodney R. Porter和来自美国的Gerald M. Edelman分别公布了它们在这个问题上的发现。因为抗体是一种巨大的蛋白,为了研究它的结构,Porter用一个蛋白酶对抗体进行剪切。他发现这个蛋白酶能把抗体分成三个部分,其中两个部分能和抗原(抗体所反应的物质)结合,另外一个部分不能。Edelman的研究则是从另外一个角度来进行,他假设这个巨大的抗体蛋白是由几条蛋白链通过一定的化学键连接起来的。然后他用针对这些化学键酶对抗体进行剪切,结果表明抗体被剪切成了多个部分。所以,实验的结果证明了他的假设。根据这两个突破性的结果,Porter提出了一个抗体结构模型的假设。在他的这个模型里,抗体的结构像一个Y字母的形状。其中字母上面的两个分叉是能够和抗原结合的结构,它们都是有一条轻链和一条重链的一半组成的。而下面的茎状结构则由两条重链的剩下一半组成,它不能和抗原结合。

十三年后,Porter和Edelman因为他们在抗体结构上的工作获得了诺贝尔生理及医学奖。随着免疫学和结构生物学的发展,这个结构也被证明是正确的。抗体结构的阐明为我们了解抗体是如何工作这个问题提供了坚实的基础。现在我们知道抗体工作主要有两种方式。一种是只需要抗体上面分叉结构就能完成,抗体和抗原结合并封闭抗原(比如毒素),从而使它们失去作用。另外一种则是需要分叉结构和茎状结构配合完成的,分叉结构和抗原结合,然后茎状结构去激发补体或者结合并激活其它免疫细胞从而诱导进一步的免疫反应。

一九八七年,诺贝尔生理及医学奖又一次颁给了抗体的研究工作。这次获奖的是日本科学家Susumu Tonegawa,因为他的工作解决了抗体的多样性的产生问题。因为免疫系统能针对大量的抗原产生特异的抗体,这个数量按照现在估计是数以百亿计。 因为抗体也是蛋白质,一般情况下一个蛋白质都是由一个基因来编码的,但人的基因组只能编码三万个基因左右。那么接下来的一个问题是这数以百亿计的不同抗体是如何产生的呢?换句话说,抗体的多样性是如何产生的呢?

在二十世纪六七十年代,科学界对蛋白的研究有了较大的进展,科学家能够分析蛋白氨基酸组成序列。通对不同的抗体的分析科学家发现抗体有两对轻链和重链组成,而且每条链都含有两个区域:一个序列组成稳定的区域和一个变化较多的区域。这个事实,为科学家思考抗体多样性的产生机制提供了线索。 他们推测,一个抗体可能是有多个基因编码然后组合起来的,而其中的每个基因又有多个变种。这样,在B细胞成熟的过程中,每个B细胞会从每个基因的多个变种里挑选一个然后组合成一个完整的抗体基因。这种挑选是随机的,通过这种随机的挑选组合,免疫系统可以用做乘法的方式来产生大量不同的抗体基因。

这个推测无疑是合理的,甚至可能是唯一合理的推测。但正式确认需要确切的实验证据,为它提供出证据的是年轻的日本科学家Susumu Tonegawa。一九七一年,三十二岁的日本病毒学家 Tonegawa加入了著名的巴塞尔免疫研究所,组建了自己的研究小组并进行他之前从未涉及过的免疫学的研究。他为自己选择了一个很好的研究方向:抗体多样性产生的分子机理。在这里,他可以利用自己所擅长的、也是当时最先进的分子生物学知识来解决免疫学问题。他的实验进行得很顺利,五年后便做出了突破性的发现:编码一个抗体一条链的基因在胚胎细胞里和在成熟的B细胞里有着明显的区别,这个基因分布在胚胎细胞基因组上的多个地方,而在成熟的B细胞的基因组上却只有一处。这个实验说明在B细胞发育过程中,一个抗体基因的形成是通过对多个基因的编辑而完成的,这为抗体多样性的重组学说提供了直接的证据。一九八七年,因为这项工作,Tonegawa独享了当年的诺贝尔生理及医学奖。

自从一九八七年后,抗体依然是免疫学的研究焦点之一。虽然再没有出现可以获得诺贝尔奖级别的发现 ,但这又有什么关系呢。现在,我们对抗体有了更多的了解,抗体已经成为了生命科学研究中非常重要的工具,而且抗体还成为了很多疾病的治疗药物,拯救了无数人的生命。这些,显然是更为重要的事情。

(二)疫苗

比起抗体,大众更熟悉的是疫苗。甚至可以说,疫苗在百姓眼里可能就是免疫的代名词。的确,现代社会里疫苗已经成为了每个人生命中不可或缺的一部分,它的应用在提高现代人的平均寿命方面居功至伟。

人类和病原体的斗争的方法,可以分为两个层面。第一个是无意识的、纯粹的生物学上的斗争,即免疫系统对病原体的围剿。在这一点上,人和动物没有什么区别。第二个方面是有意识的,通过人类独有的智慧来对付病原微生物。疫苗的发明和使用就是属于后者。疫苗本身对人是一个基本无害的东西,但它能诱导人身体出现针对某种病原体的免疫反应,从而杀害该病原体并防止疾病的发生。

要说起疫苗的起源,还是得从天花说起。

天花是由天花病毒导致的烈性传染病,有着较高的死亡率,历史上数以亿计因为天花而失去了生命。在和天花长期的斗争过程中,人们得到了一个这样的经验:有些人无意间接触天花病原体,比如穿天花患者的衣服,反而对天花有了抵抗力。根据这个经验,古代的中国人发明了“种痘”,就是从感染有天花的人那里提取含有病原体的物质(比如皮肤结痂的粉末),然后把它转移到健康人的身上。这种种痘技术部分有效地防止了天花的发生,所以在十六世纪的中国明朝,种痘已经得到了一定规模的应用。而且,随后这种技术也传到了欧洲。虽然种痘能够防止天花的发生,但还不是真正的疫苗,只能算是疫苗的雏形。原因在于它的安全性,这也是种痘最大的缺陷。在种痘里接种的是人天花病毒本身,而天花病毒在能诱导人的身体产生针对该病毒的免疫反应的同时,也可能会导致天花的发生。种痘是会防止还是会导致天花的发生,取决于接种的物质里天花病毒的含量和活性。

真正的天花疫苗应该是这样,它没有或只有很低的毒性(致病性),但能够诱导人产生强的针对天花病毒的免疫反应(免疫原性)。 在人类对微生物和免疫学都一无所知的时代,要做到这一点需要运气和经验,而运气和经验都需要时间。所以直到十八世纪末,人类才在这一点上做出了突破,做出这个突破的人是Edward Jenner(爱德华得·詹纳)。

詹纳是一名英国医生,偶尔从挤奶工人那里知道了一个有趣的现象,就是感染过牛痘病毒的挤奶工人不会再患天花。牛痘病毒的牛的“天花病毒”,但当它感染人的时候却只会让人获得轻微的症状。这个现象让詹纳很兴奋,因为他从这里看到了防止天花的可能性。于是,他更新了以前传统的种痘方案,用牛痘替代人痘。一七九八年,他的这种方法首先在一个男孩身上试验。詹纳先从一个感染有牛痘病毒的挤奶工的皮肤病灶里提取样本,然后把这个样本接种到那个男孩身上。正如詹纳所预想的那样,那个男孩出现了对牛痘病毒的轻微症状,但他成功地获得了对人天花的抵抗力。

这次相对安全而且有效的牛痘接种是公认的人类疫苗的开始,也被认为是现代医学的开端。从那以后,种牛痘被推广到整个世界用来抵抗天花,拯救了无数人的生命。因为人是天花病毒唯一的宿主,所以随着种牛痘的普及,天花病毒也就慢慢失去了生存的空间。一九七九年,联合国世界卫生组织在肯尼亚首都内罗毕宣布:天花已经在全世界范围内被消灭。这是人类健康史上一个重大的里程碑。

因为微生物和免疫学的发展,我们现在已经知道了种牛痘防止天花的原理。牛痘病毒是牛的天花病毒,它和人的天花病毒有很高的相似性。当人被接种牛痘病毒后,人免疫系统会产生针对牛痘病毒的免疫反应。因为牛痘病毒和人天花病毒的高度相似性,这种免疫反应也能对人的天花病毒起作用。于是,当一个接种过牛痘的人在感染人天花病毒后,他(她)的免疫系统也能消灭人天花病毒,从而防止天花的发生。从这个角度上来说,牛痘(牛天花病毒)是自然界给我们创造的针对人天花的天然疫苗。 但这样天然疫苗极少,对于绝大多数病原微生物,科学家还必须根据该它们本身来发展疫苗。所以,最关键的问题是:如何尽量去掉病原体的致病性(毒性)但依然保留它们激活免疫系统的能力(免疫原性)。在这个问题上迈出了关键一步的是法国科学家路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)。

巴斯德是微生物学和免疫学的奠基人,是他用曲颈瓶的实验首次证明了微生物的存在,是他提出微生物是导致一些自然现象(比如发酵、感染)的原因,也是他第一次鉴定出世界上第一个致病微生物。

一八八〇年,法国农村鸡霍乱横行,巴斯德投入了对这种瘟疫的研究。为了证明他从受感染的鸡身上分离出霍乱病菌是导致这场鸡瘟的原因,巴斯德将这些细菌在体外培养然后再去感染的健康的鸡。如他所料,那些被感染的鸡先后得病,证明了霍乱病菌是导致鸡霍乱的病原。也就在这个实验里,巴斯德观察到了一个有趣的现象,就是这些霍乱病菌在体外培养的时间越长,它的致病性就越低。如果把长时间在体外培养的霍乱病菌感染鸡,鸡不但不会得病,而且还能对霍乱有抵抗性。这一发现让巴斯德兴奋不已,因为它说明长期的体外培养降低了霍乱病

菌的致病性但依然保持了激发免疫系统的能力,而这正是制备疫苗所需要的。巴斯德很快就制备出了针对鸡霍乱的疫苗,并因此挽救了法国的畜牧业。 从那以后,巴斯德利用类似的原理,逐渐开发出了针对多种疾病的疫苗,比如炭疽病、狂犬病。

这便是疫苗发明的开端,随着生命科学技术的发展,更多安全有效的疫苗被开发了出来。现在,我们可以通过对新生儿接种疫苗来防止多种感染性疾病的发生。疫苗的使用对现代人的健康以及平均寿命的提高起到了巨大的作用。詹纳和巴斯德都在诺贝尔奖创建前就已经去世,所以他们没有获得诺贝尔奖。 但他们的工作的开创了一个时代,改变了人类的历史,当永垂史册。

因为疫苗对于人类健康的重要,诺贝尔奖当然不会忽视。一九五一年,诺贝尔奖委员会决定把当年的生理及医学奖颁给了发明了抗黄热病疫苗的马克斯·泰勒(Max Theiler)。泰勒是南非人,在南非完成了早期教育后去了英国并在那里获得了热带医学及卫生学博士学位,然后去了美国哈佛大学任教。从事热带医学教学和研究的泰勒致力于对黄热病的研究。黄热病是一种由蚊子传播的病毒性传染疾病,在非洲非常流行。一九三七年,经过十几年的坚持不懈的努力后,泰勒成功地研发出了黄热病的疫苗。这一疫苗的发现,有效地防止了黄热病的流行。尤其是在卫生状况不佳很难控制蚊子的非洲,这一疫苗的出现无疑是巨大的福音。泰勒,这一非洲的儿子,不仅为非洲带回了一枚诺贝尔奖章,更挽救了这一大陆无数人的生命。

(三)过敏

在免疫学的词汇里,除了疫苗外,最让大众熟悉的可能就是过敏了。顾名思义,过敏就是过度敏感的免疫学反应,确切地说似对健康来说完全没有必要的过度免疫反应。我们知道,免疫系统的核心任务是帮助我们抵抗感染性的病原微生物,从而防止感染性疾病的发生。在我们接触的环境里,并不是所有外来物质都是对我们健康有害的病原微生物。实际上,病原微生物只占其中的很小一部分。所以,在一个理想的状态下,我们的免疫系统最好是只对这些病原微生物大动干戈,而对其它无害的物质(比如花粉、食品等)不起反应。一般情况下,我们的免疫系统也的确是这样做的。但在某些条件下,我们的免疫系统会出错,对这些无害的外来物质起了没有必要的过度反应。这种过度免疫反应的结果,就是导致了过敏性疾病。

过敏性疾病可以在多个组织发生,尤其是在和外界有直接接触的组织,比如皮肤上的荨麻疹、呼吸系统的过敏性哮喘和消化系统的食物过敏等。过敏是一种常见的现象,全世界大概有20%的人患有各种各样的过敏性疾病。虽然这一类疾病的发生很普遍,但在一百多年前要认识到这是一种免疫性疾病确实很难。一方面是因为在那个时候过敏性疾病没有现在常见。另一方面,更为重要的是人们对免疫学知识的缺乏。

事实上,科学家发现过敏这一现象,灵感的来源并不是人类的过敏性疾病,而是一些关于疫苗的实验。这需要从一百多年前的十九世纪末说起。

在十九世纪末,随着疫苗之父巴斯德的成功,研发疫苗成了一种抵抗感染性疾病的手段。当时的的疫苗,一般都是通过对人或动物通过接种减毒过的病原微生物或者他们的毒素来进行的。为了确保疫苗的疗效,这种接种一般要反复多次进行。在这些大量的免疫接种案例里,细心的科学家观察到一种特殊的现象。这种现象就是有些毒素在多次接种后会引起人或动物针对这个毒素的很强的反映,以致休克和死亡。

虽然这一现象同时被不少科学家发现了,但没有人能给出一个令人信服的解释。一个简单的解释是第一次注射的毒素的量达到了让身体能接受的最大剂量,所以接下来的注射就让身体反应过度了。但这一解释没有得到实验证据的支持。因为如果把多次的剂量加在一起进行一次性的注射,身体并不会对这种毒素由过度反应。

一九〇〇年,年已五十的法国科学家查尔斯·罗伯特·里歇(Charles Robert Richet)开始研究一种热带水母体中的毒素。里歇发现某些动物被注射了第一剂毒素之后能够存活下来,但当再对该动物进行第二次小剂量的毒素注射后动物出现了死亡现象。通过实验里歇还发现,要出现这一死亡反应,第一次和第二次的接种时间需要相隔两到三周左右。 里歇从间隔时间的要求这一现象推测:动物的身体需要这个时间对第一次接种的毒素进行某种处理,然后才能在第二次接种毒素时发生强烈的反应。在一九〇二年发表了这一实验结果后,里歇在接下来的十年开展了一系列的实验,最后在一九一二年里歇提出过敏反应这一概念,并认为它是由免疫系统针对毒素过度免疫反应所导致的现象。

推断出过敏反应这一概念是一个艰难的过程。因为,疫苗的接种本是一种保护我们身体的一种措施,而过敏反应却是对我们身体有害的。从保护到有害,其中的思维的转变非常艰难。里歇之所以能在思维上有这种转变,一方面是他个人的智慧,另一方面应该归功于他所开展的一系列的实验。过敏这一概念很快得到了科学界的认同,一年后的一九一三年六十三岁的里歇因此获得了诺贝尔生理及医学奖。

获奖仅仅是开始,接下来过敏这一定义被越来越多的人接受。同时,这也开启了人类对过敏性疾病认知的新时代。

因为正确的认知,过敏性疾病的机理和治疗都得到了长足的发展。一九五七年,意大利科学家Daniel Bovet( 达尼埃尔·博韦)被授予了诺贝尔生理及医学奖,获奖的理由是肌肉松弛方面的进展和首次合成抗组胺的成就。博韦并不是免疫学家,而是药理学家,主要从事新药的合成工作。之所以在这里提到博韦,是因为他合成的抗组胺药物。

组胺是过敏反应中的一个非常重要的介质,主要储存在肥大细胞和嗜碱性粒细胞里。在过敏原刺激下被释放出来的组胺可以引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象。另外, 组胺结合还可以导致血管扩张因而产生局部水肿,比如引起皮肤上的风团。还有,组胺还可以使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困难、肠道平滑肌收缩而降低血压等多项过敏的症状。所以,一九三七年,博韦合成的抗组胺的药物出现让对过敏性疾病的治疗进入了一个新的时代。直到今天,抗组胺药物依然是很多过敏性疾病的主要药物。所以在一九五七年,博韦独享了诺贝尔生理及医学奖一点也不令人意外。

(四)血型

血型是一个可能比疫苗和过敏更让人耳熟能详的名词。只是大多数人不知道血型和免疫学的关联,无法将它和免疫联系起来。

大家知道,在输血前需要进行血型鉴定,只有一定的供血者可以把血献给特定的受血者。在我们知道的A、B、AB和O的四个主要血型里。O型血是全能的供血者,可以把血输给以上四个任何血型的人。而AB型则是全能的受血者,可以接受上面所有四个血型的供血者的血液。这其中的原理,就和免疫有关。

决定A、B、AB、和O四种血型的是一个名叫I的基因,它存在A和B以及O(非A非B)三种形式。一个人的血型的基因型是由分别从父亲和母亲那里继承来的两个等位基因决定的。比如说,他从父亲那里继承来的是A,母亲那里继承来的是B,那么这个人的血型的基因型就是AB。这样根据这个基因型,人的血型可以分为四种:A型(AO、AA基因型)、B型(BO、BB基因型)、AB型(AB基因型)以及 O型(OO基因型)。

那么,一个受血者是否能接受一个供血者的血液又是如何决定的呢?这是因为他们各自体内有不同的针对血型抗原的抗体决定的。在A型血的人的身体内,他们有针对B型血抗原的抗体 。同理,B型血的人身体里也存在抗A型血抗原的抗体,AB型血的人身体里则既没有抗A也没有抗B型血抗原的抗体,而O型血的人身体里则同时存在抗A和抗B血型抗原的抗体。所以,当A型血的人接受了B型血供血者的血液后,他身体内的抗B血型的抗体会结合到供血者的红细胞的血型抗原上,从而导致了血凝反应。因为这个原理,AB血型的人,因为既没有抗A也没有抗B血型抗原的抗体,可以放心地接受上面四种任何血型的人的血液。而O血型的人,因为没有A抗原也没有B抗原,可以作为任何一个血型的人的供血者。

因为输血在日常医疗上是一件非常常见的事情,上面四个血型的划分为输血提供了根本性的指导原则,从而给患者的健康带来了巨大的帮助。那么这个血型的划分又是谁先提出来的呢?这里就要提到Karl Landsteiner (卡尔·兰德施泰纳)。

兰德施泰纳是一位奥地利的科学家。在一九〇〇年他做了一个这样的实验,把一个健康人的血清加入另外一些人的血液中,结果发现其中一部分的血样出现了血凝现象。根据这一现象,兰德施泰纳在一九〇一年提出来了ABO三个血型的假设。因为血型的重大意义,这一假设一经提出来就受到了科学界的重视,并被很多实验室证明。在一九〇九年,兰德施泰纳完善了这一血型假设,正式提出了A、B、AB、和O 四种血型的理论。一九三〇年,因为这一血型理论的提出和它的重大的临床意义,兰德施泰纳独享了当年的诺贝尔医学及生理学奖。

说到这里,顺便需要一提的是,除了发现ABO血型系统。兰德施泰纳也是另外一个重要血型系统、 Rh 血型系统的共同发现者。

(五)吞噬

说完大众熟悉大抗体、疫苗、过敏和血型,下面接下来的就是一些专业难懂一些的免疫学词汇。其中,首先一个就是吞噬。

一八六七年,二十二岁的俄国人Ilyallyich Mechnikov在德国获得博士学位后回国,到圣彼得堡大学担任讲师。不久,Mechnikov遇到了他心爱的姑娘Ludmilla Feodorovitch。虽然Feodorovitch当时患有严重的肺结核,Mechnikov依然选择和她走在一起。结婚后,为了帮助妻子战胜病魔,Mechnikov想尽了各种办法。但那是一个还没有抗生素的时代,尽管他们付出了全部的努力,他的妻子还是在五年后离开了这个世界。

因为妻子的离去,加上自己的身体状况不佳, Mechnikov变得悲观消沉。他选择了服用大量鸦片的方式来结束自己的生命。幸运的是,服用鸦片不是一种很有效的自杀方式,他依然活了下来。一八七四年,他与第二个妻子Ogla结婚了,新的婚姻重新给了他活下去的勇气。五年后,当他的第二任妻子身染伤寒的时候,他没有再向上次那样消沉,而是选择了用科学实验的方式来研究人类的疾病。即使两年后因为时局动荡不得不从大学离开的时候,他依然在自己的家里建立了一个简单的私人实验室继续他的科学实验。

十九世纪,用冷杉树作为圣诞树还没有普及,人们可以用各种绿色植物来作为圣诞节的装饰,比如Mechnikov家用的就是橘子树。一八八二年的冬天,他正在思考一个科学问题,就是动物是如何对付外来物质的侵害的,在这个问题上他年轻的时候就有过一个初步的想法:动物身体内可能存在一种细胞,它能吃掉并消化外来的病原微生物。相对动物的免疫细胞而言,一般病原微生物都比较小,所以免疫细胞吞噬并消化微生物是一种可行且经济的方式。所以,想到这一点其实不难,难的是拿出证据来。

现在,Mechnikov想在自己的实验室里证明这一点。他把家里那颗橘子树上的刺的尖端微小的部分放到海星幼虫的身体里。几乎透明的海星幼虫身体可以让他在显微镜下对刺尖在海星幼虫身体内的情况进行观察。第二天,他在显微镜下观察到了一个有趣的现象,就是那个刺尖周围围满了移动过来的细胞。这些可移动的细胞以及它们围绕着橘子刺尖的现象,让他想起了那些从人体内从血管迁移到感染部位的白细胞。这样的联想让他一下子豁然开朗,从而提出了这些白细胞可能到感染部位吞噬细菌的假设,这也就是一年后他发表论文里首次提出的“吞噬现象”,并认为它是免疫系统对病原体的一种基本的免疫反应。

在随后的二十多年里,“吞噬现象”作为一种重要的免疫反应得到了科学界的公认。到二十世纪初,吞噬和抗体分别被认为是代表免疫反应的两种基本模式,既“细胞免疫”和“体液免疫”。这两种不同的免疫反应模式,为免疫学反应提供了基本的框架。随着免疫学的发展,虽然现在我们对“细胞免疫”和“体液免疫”进行了大量的修订,但它们依然是免疫反应的两种主要形式。在没有后天免疫系统的无脊椎动物里,吞噬是最主要的细胞免疫方式。在有后天免疫系统的脊椎动物里,吞噬也依然是它们的先天免疫系统的重要一环。

一九〇八年,因为吞噬现象的发现,Mechnikov被授予了诺贝尔生理及医学奖。一根橘子刺、几粒海星幼虫和诺贝尔奖划上了联系,联系着它们的就Mechnikov的智慧。

(六)补体

一九一九年,负责评审诺贝尔生理及医学奖的瑞典卡罗琳研究所的教授委员会遇到了一个难题,他们觉得当年被提名的候选人中没有人达到了诺贝尔奖的标准。根据规则,这一年的诺贝尔生理及医学奖延迟到一年后再颁发。于是,在一九二〇年,诺贝尔奖委员会同时颁发了两年的生理及医学奖。其中,一九一九年的生理及医学奖颁发给了Jules Bordet, 理由是他发现了补体。

Bordet是比利时人,出生于一八七〇年。二十二岁那年,他在比利时布鲁塞尔大学获得了医学博士学位。两年后他去了法国,到由巴斯德领导的巴斯德研究所工作。巴斯德是现代微生物学和免疫学的奠基人,巴斯德研究所也是当时这一领域的两个重镇之一。

十九世纪下半叶,由巴斯德为代表的第一代微生物和免疫学家积极参与了对抗人和动物的感染性疾病的斗争。也正是从与这些疾病的斗争经验里,免疫学家慢慢积累了科学知识和方法。比如,巴斯德发明了针对多种疾病的疫苗,另外他还通过免疫动物的方法建立了用来研究免疫学的动物模型。在当时,微生物研究领域的另外一个重镇就是在德国由科赫领导的感染病研究所。在那里,德国科学家科赫发现了导致肺结核的结核杆菌 (科赫也因为这项工作被授予1905年的诺贝尔医学及生理学奖,因为这项工作更应该属于微生物学范畴,所以没有在这篇文章里提及);Emilvon Behring发现了抗“毒素”,也就是抗体。

抗体(抗毒素)的发现是一件令人兴奋的事件,这些神奇的抗毒素能够中和一些病原微生物分泌的致病毒素(比如白喉毒素、破伤风毒素等)。但是,并不是所有致病微生物都是通过分泌毒素来致病的,比如由巴斯德发现的霍乱弧菌就不是。那么免疫系统又是如何来对付这样的细菌呢?

为了研究免疫系统对霍乱弧菌的反应,巴斯德把分离出来的霍乱弧菌注射到动物体内。结果发现,被注射霍乱弧菌的动物血清中虽然没有中和毒素的抗体,但这些血清依然对霍乱弧菌有抵抗作用。进一步研究发现这种血清对霍乱弧菌的作用是通过对裂解细菌来实现的。所以,这一现象说明对动物免疫霍乱弧菌能让动物血清中产生一种让细菌裂解的物质,而这种物质不是中和毒素的抗体。

那么对细菌的裂解是如何进行的呢,那个神秘的非抗体物质又是什么呢。这个问题吸引了科学家们的兴趣,因为回答这一问题将帮助揭示另外一种免疫现象。根据当时人们对免疫学的了解,被免疫的动物血清中应该存在针对霍乱弧菌的抗体,虽然这种抗体没有中和毒素的作用。那么,血清导致的细菌裂解是不是由这种抗体介导的呢?有没有其它因素参与了这一过程呢?但解决这一问题很难,因为那个时候科学家还不能把血清中的各个成分进行分离。

第一个解决这一问题的人就是Bordet,他用了一个很巧妙的方法。他首先把从被免疫动物分离出来的血清放在五十六度加热,然后再用这加热过的血清去裂解细菌,结果发现加热过的血清没有了裂解细菌的能力。这个实验说明,在参与细菌裂解的物质里,至少有一种是对热不稳定的物质。

他的下一步实验,就是往加热过的免疫动物血清里加入一点从没有免疫的健康动物里提取的血清,结果发现细菌又被裂解了。这一个实验说明,细菌的裂解主要有两个成分造成的:一个是对热稳定的因素,它来自于被免疫动物的血清;另一个是对热不稳定的因素,它来自于正常的血清。Bordet对这一结果做了进一步的推测,他认为那个来自被免疫动物血清的热稳定因素就是抗体,而那个来自健康血清的对热不稳定的因素是一种新的物质。因为i这种新的物质是对抗体作用的一个补充,他给这种物质命名为“补体”。后来的研究证明了他推测是正确的,这也便是补体发现的起源。

现在我们知道,补体不是一个蛋白,而是一系列的功能蛋白。它是天然免疫系统重要的一部分,在抵抗细胞外病原微生物的反应中起到了重要的作用。补体能被好几种方式激活,包括细菌的成分、抗体抗原复合物。激活后的补体也能以多种方式来对付病原微生物,包括直接的杀伤和间接地诱导其它免疫反应。

现在回到霍乱弧菌被血清裂解的故事上来,看看补体是如何帮助裂解细菌的。第一步,被免疫动物血清中针对霍乱弧菌的抗体能够与该细菌结合。第二步,结合霍乱弧菌的抗体能够激活补体。第三步,激活后的补体能够在霍乱弧菌的表面形成膜攻击复合物。第四步,霍乱弧菌的细胞表面被膜攻击复合物打出孔来。第五步,霍乱弧菌被裂解。结束。

(七)耐受

免疫学的核心问题,也是免疫的基本原则,就是免疫系统是如何决定反应还是不反应(耐受)的?毫无疑问,我们的免疫系统需要对病原微生物这样的外来物质要做出反应,但另一方面需要对我们自身的成分耐受。那么这种免疫系统是如何区分“自己”还是“非己”并进一步决定是反应还是耐受的呢?

上个世纪四十年代,一个著名的实验为这个问题提供了线索。

一九四五年,由R.D. Owen领导的科研小组在对异卵双生的牛研究时发现:大部分异卵双生牛的红细胞都是以嵌合体的形式存在,换句话说就是它们身体内都带有对方的红细胞;并且,更有趣的是这些牛长大后能接受对方的皮肤移植而不作出排斥性的免疫反应。这一有趣的现象,说明免疫系统不仅仅是对自身的抗原耐受,而且也可能对外来的抗原耐受。而研究免疫系统如何破例对外来抗原耐受,则可能帮助探索免疫耐受的机理。

上面的这个发现引起了免疫学家的兴趣,因为它说明了在胎儿期接触外来抗原能够获得耐受。就在在众多免疫学家为这个获得性耐受现象此兴奋不已的时候,有一个人却从这个现象里看到更远的东西,他就是澳大利亚的科学家 Frank Macfarlane Burnet。在Burnet看来,获得性免疫耐受的机理不仅仅代表着它本身,而且可以延伸到自身免疫耐受上。

尽管Burnet自己在这个领域几乎没有做过什么实验,但他天才般的思考能力让他从这一现象里推理出了免疫耐受的理论:克隆选择学说。在这个理论里,他解释了为什么免疫系统不会对我们自身的成分起反应的原理:我们的免疫细胞虽然有产生对自身成分反应的武器(比如抗体)的潜力,但这些带有自身反应性的免疫细胞在我们处在胎儿期的时候与自身抗原接触,正是这种接触让这些细胞被剔除,从而让我们能对自身成分耐受。

这个理论很快就得到了实验上的证明。为了验证这一理论,来自英国牛津大学的科学家Peter B.Medawar和他的同事们做出了一个试验。在这个实验里,他们首先把一个品系(A)小鼠的细胞注射入另外一个品系(B) 的小鼠胎儿里;等被注射的B小鼠长大以后,再把A小鼠的皮肤移植到B小鼠的身上。结果如同他们所料,B小鼠不再对A小鼠的皮肤有排斥反应。 所以,这一实验说明在胎儿期接触了某种抗原后,免疫系统就会对这个抗原耐受。

一九六〇年,Burnet和Medawar分享了当年的诺贝尔生理和医学奖。Medawar的贡献主要是他的实验发现,而Burnet的贡献则主要是提出免疫耐受理论。虽然免疫耐受的机制在后来得到了不断地补充,克隆选择这个理论一直是其中的主流。也正是在这个正确的理论指导下,免疫学摆脱了几十年来的困境,从而走向了另一个繁荣。

在诺贝尔奖的历史上,生理和医学奖一共十五次光顾了免疫学领域、二十三位科学家因为他们在免疫学领域的杰出工作获奖。在这些科学家中当中,绝大多数是因为他们做出了里程碑式的实验发现。只有两个人是仅仅是因为他们提出的免疫学理论,一个是提出克隆选择学说的Frank Macfarlane Burnet,另外一个就是提出抗体产生理论的Niels K. Jerne。这两个免疫学理论都是在二十世纪五十年代提出来的,它们像灯塔一样指引着免疫学离开了那个黑暗的时代。

(八)主要组织相容性抗原复合物(MHC)分子

二十世纪初,孟德尔的遗传定律被重新发现并得到了承认,因此科学界出现了研究遗传的热潮。其中小鼠就是一种常用的研究对象,Castel便是这一领域的领航者。作为小鼠遗传学的奠基人,他和他的学生们利用小鼠来研究多种性状,从皮肤的颜色、到移植排斥反应、到复杂的的疾病。在Castel的所有学生中,有两个人的贡献不得不提。第一个是C.C.Little,他的贡献表现在两个方面:首先他培育了第一个近交系小鼠,为生物医学研究提供了重要的工具;其次是他创建了Jacksons实验室,这个世界小鼠遗传学研究的重镇,云集了一大批优秀的小鼠遗传学家。第二个是G.D. Snell, 他是Jacksons实验室里的小鼠遗传学家之一,也是那里唯一的诺贝尔奖获得者。

Snell获得诺贝尔奖是因为他发现了主要组织相容性复合物(Major Histo compati bility Complex,MHC) 分子。二十世纪三四十年代,Snell潜心于小鼠器官移植遗传学的研究。当一个品系小鼠的器官(比如皮肤)移植到另一个品系的小鼠身上的时候,通常会因为排斥而失败。研究移植排斥的遗传学的目的是鉴定出控制移植排斥的基因,从而发现移植排斥的原理。利用当时有限的遗传学研究方法和技术,Snell和他的同事发现移植排斥主要是由一个基因位点所控制,但这个位点有多个不同的等位基因。当两个小鼠品系在这个位点上有着相同的等位基因的时候,它们就能接受彼此的器官。否则,它们将相互排斥。1948年,Snell和他的同事把它这个位点命名为主要组织相容性复合物。

上个世纪四十年代,正是二战的时候,远离战场的美国还能为科学家提供安静的科研环境。但欧洲的情况很不一样。比如这个时候,法国的科学家Jean Dausset就不得不去部队的医院工作。直到二战结束后Dausset才能重新在输血中心从事他的科学研究。作为输血中心的负责人,他的主要研究兴趣是血细胞的免疫学,尤其是白细胞的免疫遗传学。1958年,他发现并命名了人类第一个白细胞抗原(HumanLeukocytes Antigen,HLA)MAC,也叫HLA-A2。后来,越来越多的白细胞抗原被发现。更重要的是,Dausset和其他人的研究发现人类白细胞抗原和器官移植的成功率相关,它是人的主要控制移植排斥的基因位点。

所以,虽然名字不同,人类中的白细胞抗原和小鼠中的主要组织相容性复合物实际上是同一类基因,有着相同的功能。它在人和小鼠里之所以有不同的名字,主要是因为它被发现的时候的功能不同。一般而言,当科学家发现一个新的基因并给这个基因命名的时候,名字和被发现的最初功能是相配的。所以,Snell给这个基因命名为主要组织相容性复合物,而Dausset给它命名为白细胞抗原。一个基因有着两个不同的名字有些意外,但更意外的是它还有第三个名字。这第三个名字是免疫反应基因,它是由出生在委内瑞拉的美国科学 Baruj Benacerraf 给取的。 可以想象得到,Benacerraf发现了这个基因决定了是否有免疫反应的发生。

Benacerraf和他的同事研究的对象不是人,也不是小鼠,而是豚鼠。上世纪六十年代,Benacerraf和他的同事利用豚鼠来鉴定哪个基因决定了豚鼠对外来抗原是否有免疫反应。他们对两种不同的豚鼠品系免疫同一个蛋白,结果发现有一个品系会对这个蛋白有免疫反应,而另外一个品系的豚鼠则没有。随后的研究发现,是否对这个蛋白有免疫反应主要是由一个基因位点所控制的,他们把这个基因命名为免疫反应基因(Ir)。令人感兴趣的是,他们通过遗传学方法确认了这个基因位点就是控制是否有排斥反应的基因,也就是人里的白细胞抗原(HLA)或小鼠里的主要组织相容性复合物(MHC)。

所以,Snell、Dausset、和Benacerraf用不同的研究方法和不同的研究对象最后都鉴定出来了这个基因复合物,这也说明了这个基因复合物有着多方面的功能。但这些功能可以统一起来用一句话描述,就是决定和调节免疫反应。这也是1980年,诺贝尔生理及医学奖颁发给他们三个人的理由。

随着主要组织相容性复合物在免疫反应中的重要作用的发现,科学家对这个基因复合物的作用进行了更多的研究。在Benacerraf等发现它在决定是否有免疫反应的几年后,这个复合物的另外一个重要的作用就被发现了,做出这一发现的是当时还很年轻的科学家Peter C. Doherty和Rolf M. Zinkernagel。

一九七三年,瑞士医生Zinkernagel觉得他自己的兴趣不是临床看病,而是科学研究。那一年,二十九岁的他携带家人去了澳大利亚国立大学攻读哲学博士学位。在那里他遇到了比他大四岁的Doherty, 一个年轻的博士后。因为共同的兴趣和互补的研究经历,他们决定合作研究针对病毒的细胞免疫反应。

细胞免疫反应和由抗体介导的体液免疫反应不同,它主要针对的是细胞内的病原微生物,比如病毒。当时虽然知道,针对病毒的细胞免疫反应主要是由细胞毒性T细胞来对感染有病毒的细胞进行绞杀来完成的,但这个过程的原理还不清楚。

为了研究这个免疫反应的原理,他们采用了当时最为先进的Cr51同位素释放技术来检测感染有病毒细胞的裂解情况,并利用不同品系的小鼠来研究各免疫成分在细胞免疫过程中的作用。很快,他们的研究发现了一个有趣的现象:只有细胞毒性T细胞和感染病毒的宿主细胞的MHC相配的时候,细胞毒性T细胞才能对该细胞进行绞杀。换句话说,MHC决定了细胞毒性T细胞是否能够对感染病毒的细胞进行反应。一九七五年Doherty和Zinkernagel合作发表了这一结果。二十一年后,他们两分享了一九九六年的诺贝尔生理及医学奖。

虽然这个基因位点曾经有三个不同的名字,但现在基本上都用最早发现的那个名字,也就是做主要组织相容性复合物(MHC)。现在我们知道,MHC不是一个分子,而是一群分子。根据功能来分,可以分为MHCI类,II类和III类分子。I类分子表达在几乎所有细胞的表面,它们在细胞免疫过程中起到了重要的作用;II类分子则表达在抗原呈递细胞的表面,主要负责抗原呈递给并激活CD4T细胞;而III分子则是一些细胞因子和补体分子。在过去的一百多年里,诺贝尔生理及医学奖两次颁发给了和MHC直接密切相关的工作。享受过这一待遇的免疫分子,除了MHC就只有抗体了。而且,主要组织相容性复合物的功能还并没有被完全研究清楚,随着对它进一步的研究,没准还会有更多的惊喜。

(九)Toll样受体

上个世纪六十年代,来自美国加州大学伯克利分校的Heppner和Weiss报道了一个对革兰氏阴性菌没有免疫力的小鼠品系:C3H/HeJ小鼠。有趣的是,和它很相近的C3H/HeN品系的实验小鼠却对革兰氏阴性菌的感染有抵抗力。这个现象引起了科学家的兴趣,因为这意味着在C3H/HeJ品系里很可能发生了一个基因突变,而这个突变决定了对革兰氏阴性菌的免疫能力。如果能找到这个突变,那么就意味着可以帮助我们了解免疫系统是如何对付革兰氏阴性菌的。

但是在六十年代,遗传学和分子生物学的技术还不成熟,经过十几年的努力,科学家也只能把这个基因定位在小鼠的第四号染色体上。直到上世纪八九十年代,随着分子遗传学技术的发展,这个基因终于在一九九八年被鉴定了出来。来自美国德州大学西南医学中心 Bruce A. Beutler领导的科研小组鉴定出了这个基因就是TLR4,一个负责识别革兰氏阴性菌表面脂多糖的受体。

就在Beutler努力发现TLR4的同时,来自法国的一个由JulesA.Hoffmann领导的小组正在用果蝇做着类似的工作。稍微有区别的是,小鼠里的TLR4基因突变是自然发生的,而果蝇里的突变都是人工诱导的。通过化学的方法来处理果蝇,能够随机地诱导果蝇基因的突变。通过观察突变后果蝇的性状,可以了解基因突变和某个性状的关系。知道了突变能改变果蝇的某种性状,那么把这个突变的基因鉴定出来,就能帮助我们知道这个性状的发生的机理。一九九六年,offmann鉴定出了果蝇的Toll基因,也就是负责果蝇对真菌感染起反应的基因。

有趣的是,虽然小鼠和果蝇是相差很大的两个物种,Beutler在小鼠里鉴定出的TLR4基因和Hoffmann在果蝇里鉴定出的Toll基因有着很大的相似性,它们属于同一个家族。也正是因为这两个分别来自小鼠和果蝇的突破性的研究,导致了一个大家族基因的发现,这就是Toll样受体家族。包括分布在细胞表面或细胞内的Toll样受体,它们分别用来感受不同细胞外或细胞内的病原微生物。

这些Toll样受体的作用,就是在识别了病原微生物后,能够激活细胞(比如巨噬细胞)分泌一些细胞因子。从而启动更强的针对病原体的反应。所以,当巨噬细胞的吞噬作用不能杀灭病原微生物的时候,由Toll样受体介导的免疫反应就会前赴后继地对病原微生物进行反击。 这个由Toll样受体介导的免疫反应,是天然免疫反应的重要的一部分。因为这个重要的发现, Beutler和 Hoffmann获得了二〇一一年的诺贝尔生理和医学奖。

(十)树突细胞

在上世纪六十年代,科学家知道了T细胞和B细胞,知道了是它们是针对病原微生物的强大而特异的武器。但是,由于它们不能直接针对抗原反应,这中间必须有另外一种细胞来帮助它们。如果我们把这种细胞称为辅助细胞,那这种辅助细胞就必须有能摄取抗原(比如外来的微生物)的功能。起初,科学家猜测这种辅助细胞可能是巨噬细胞,理由是巨噬细胞能够摄取外来的抗原。的确,巨噬细胞能够摄取抗原而且还能进一步刺激并激活T细胞,所以它应该是,或至少是辅助细胞中的一种。

一九七三年,Steinman和他的同事在分析小鼠脾脏细胞的时候,发现了一种以前没有注意到的细胞。这类细胞在显微镜下呈现出一种奇怪的形状,就是像神经系统里的树突神经细胞一样有着多个像触手的分叉结构。他们把这类细胞命名为树突细胞。面对这类形状奇特的树突细胞,Steinman感到非常兴奋,因为他想这些奇特的形状必然伴随着与之相配的功能。在Steinman看来,那些触手一样的分叉可能会让细胞更好地摄取外来的物质,另外分叉结构增加了细胞的表面面积从而为和其它细胞接触合作提供了空间。所以,这类在免疫器官里发现的奇特细胞,可能是更好的辅助细胞。

在接下来的十几年里,Steinman和他的同事们就一直在证明他们的假设。他们的研究和随后其它科学家的研究都表明:树突细胞的确是更加专业的辅助细胞(现在叫抗原呈递细胞)。树突细胞在摄取抗原后,在细胞内消化抗原并且把消化后的抗原片段呈递到细胞表面。呈递到细胞表面的抗原能够被T细胞识别,从而T细胞会被激活活化。活化后的T细胞或者是分化成有效应的T细胞,或者是分化成能帮助B细胞活化的帮助性T细胞。

所以,树突细胞是启动后天免疫的第一步,它连接了后天免疫和先天免疫。也所以,树突细胞的发现得到了诺贝尔奖评审委员会的认同。遗憾的是,在二〇一一年九月诺贝尔奖委员会宣布了Steinman获得当年的诺贝尔奖后的一个月,Steinman离开了这个世界,这让他无法亲自去参加当年十二月的颁奖典礼。

(十一)谁是下一位

最后,一个有趣也经常会被人猜测的问题:谁将会是下一个免疫学领域的诺贝尔奖获得者?

对于这一问题每个人都会有自己的预测。在我看来,有两项免疫学领域的工作是值得瑞典卡罗琳研究所教授委员会考虑的。

如果诺贝尔奖更加关注科学价值的话,那么调节性T细胞的发现是最有可能获奖的工作。在这一问题上做出杰出贡献的是日本科学家S.Sakaguchi。

自从澳大利亚的天才免疫学家Frank Macfarlane Burnet在上世纪五十年代提出了克隆选择理论后,它一直是用来解释免疫耐受的主要理论。但在上世纪七十年代,科学家就发现除了通过克隆选择删除自身反应性T细胞外,我们体内还存在着另外的免疫耐受机制。而且一些证据暗示,这种另外的机制可能是通过一种未知的T细胞来完成的。但这只是猜测,受制于免疫学研究的方法和技术,当时的科学家很难证明这一点。

日本科学家S.Sakaguchi是这一领域的耕耘者。虽然面临诸多困难,他一直在坚持寻找那类神秘的T细胞。一九九六年,他终于发现这类表达CD4和CD25分子的T细胞,并把它命名为调节性T细胞。这一发现吸引了大量科学家的研究兴趣,因此调节性T细胞的作用的重要性就变得慢慢清晰起来。

如果克隆选择是主要负责中枢免疫系统的耐受的话,那么调节性T细胞则是主要负责外周免疫系统的耐受。调节性T细胞的发现,对免疫耐受理论进行了补充,在科学和临床都有着极为重要的意义。而且,值得注意的是,由克隆选择介导的耐受是以一种消极的方式来完成的(即让自身反应性淋巴细胞消失);而由调节性T细胞介导的耐受机制,却是以一种主动(主动抑制)的方式来完成的。这种作用方式的不同,让免疫耐受的调节机制在哲学层次上得到了完善。

所以,如果有一天诺贝尔奖颁给S.Sakaguchi的话,的确不是一件意外的事情。他可以以发现调节性T细胞的名义独享诺贝尔生理及医学奖,也可以以T细胞分化工作的名义和他人分享该奖项。

如果决定诺贝尔奖的委员会更加关注临床应用价值的话,那么英国科学家M. Feldmann可能因为他在免疫疗法上的重要工作获奖。

一九九二年,Feldmann和他的同事发现了肿瘤坏死因子在类风湿关节炎和它的小鼠模型中起到了关键的作用,并且随后成功地用抗肿瘤坏死因子抗体对类风湿关节炎进行了有效的治疗。随后,类似的治疗方法被应用到了很多种免疫类的疾病上,为数以百万计的患者解除了痛苦。因此,Feldmann如果因为这项工作获得了诺贝尔生理及医学奖,也不是令人惊讶的事情。

关于Sakaguchi和Feldmann,我见证过一个细节。二〇〇七年,在瑞典隆德大学的一次学术会议上,Feldmann和 Sakaguchi都对他们的杰出工作做了精彩的回顾性报告。当Feldmann的报告结束后,会场里一时短暂地静默无声,随后爆发出热烈的掌声。这种反应,是对伟大工作的由衷而发的敬意。那天做完报告Feldmann需要匆匆离去,热烈的掌声一直把他送到门外。就在他离开的大门口,Sakaguchi等在那里,并向他深鞠躬表示敬意。

因为诺贝尔奖只颁给依然在世的科学家,所以希望他们长寿。



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