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[转载]病毒发现史

已有 373 次阅读 2020-8-8 16:41 |个人分类:医学史话|系统分类:科研笔记| 病毒, 发现史 |文章来源:转载

年轻的病毒学

病毒学作为一个学科,只有一百来年的历史。在显微镜以及分离技术出现前,人类根本无法识别微生物。自亚里士多德以来,西方人其实一直相信自生论,认为生命是以某种方式自发起源于非生命物质的,比如啃齿动物由受潮的谷物变成,甲虫由灰尘变成,青蛙由泥浆变成,蛆虫由腐肉变成。

17世纪之前,谁也没见过微生物是什么样子。直到1665年左右,英国科学家罗伯特-胡克Robert Hooke 制造了复式显微镜,用来观察软木塞的小切片。他用小室”(Cel一词来描述自己看见的有序排列的小盒子,因为这些让他想起修道士坐的房间。大约同时期的荷兰布商和运研磨业余爱好者列文虎克Anton Leeuwenhoek,第一次用自制的运观察到了微生物。死水潭、病人身上,甚至他自己的嘴巴里,几乎在每个地方他都找到了所谓的微生物。不幸的是,虽然他的显微镜放大倍数达300倍,他却拒绝将显微镜卖给别人,由此他并没有尽其可能推动微生物学的发展。

列文虎克去世后,微生物学又开始在一个多世纪内停滞不前。直到19 20年代,意大利的亚米齐和其他人制成了改进的消色差显微镜,才使人们得以观察到有机细胞的详细情况。在此基础上,1838 - 1839年德国植物学家施莱登Mathias Scheiden和动物学家施旺Theodor Schwann提出了细胞学说,阐述细胞是生命的基本单位,如今这个理论仍适用于对所有细胞生物的定论,但不适用于病毒。

在那个年代,人们已经能在显微镜下观测到细菌,却仍然不接受微生物会引起疾病这样一个简单的概念,这主要因为自生论深入人心。法国科学家巴斯德Louis Pasteur认为,微物肯定有母体,于是设计了著名的曲颈瓶实验,证明了是微生物导致物质腐败,从而给自生论以沉重的打击。巴斯德由此提出了细菌致病理论,发明了巴斯德灭菌法,成了近代微生物学的奠基人。

事有利弊,巴斯德的菌原说从某种程度上缓解了人类对病毒的认知过程。 1886年,在荷兰工作的德国农艺化学家迈尔Adol Mayer发现有些烟草叶子上出现深浅相间的绿色区域,他命名为烟草花叶病。他把患病烟草叶片上的汁液注射到健康植株的叶脉中,结果健康的烟草也生病了,因此迈尔证明这是一种传染病。由于深受菌原学说影响,他并没有证明这是一种病毒。1892年,俄国植物学家也重复了迈尔的实验,发现这种致病因子能通过当时各种细菌都无法通过的一种过滤器,仍然具有传染性。这一发现第一次暗示,可能存在一种比已知的任何一种细菌都小的致病因子。但他也没有冲破这一思想上的禁区,反而认为是自己的过滤器出了毛病。

1898年,荷兰微生物学家贝杰林克Beijerinck重复了这个实验。他终于指出,引起烟草花叶病的致病因子是一种无法用普通显微镜看到、不能在人工细菌培养基上生长,却能通过最细小的滤膜、并只能在活的植物体组织中繁殖的有机体。他把这种有别于细菌有机体称为病毒Virus ,这在当时打破了人们普遍认为是真理的菌原说。此后,贝杰林克和烟草花叶病毒成为任何一本病毒学教材必不可少的内容。

但是,巴斯德的理论实在是深入人心,直到1918年大流感盛行时,医学界也未能在病毒和细菌之间做清楚的划分,这两个字也是交换使用的。而我们今天被视为理所当然的多项标准,包括隔离感染者、定时在医院等地区实行消毒、对医疗器械和用具进行消毒、经常用消毒水 洗手等,也是在菌原说的背景下被提出的。

1932年,电子显微镜出现。1939年,德国科学家考施第一次在电镜下直接观察到了烟草花叶病毒的形态,这是一种直径15纳米、长300纳米的长杆状颗粒。此后,许多病毒的形态结构照片不断公布于众,使人们看到了多姿多彩的病毒世界。随后,科学家开始全面进攻病毒,分离、扩增和分析病毒技术的发展后,病毒的结构、感染机制才被认定,人类由此进入了分子时代。

宿主的沦陷

获得1960年诺贝尔生理学和医学奖的英国免疫学家梅达沃Peter B. Medawar曾将病毒描述为,一个包裹在蛋白质里的坏消息。它的结构如此简单一个蛋白质做成的外壳里包着一团主司遗传的物质核酸。在梅达沃的话里,核酸就是那段坏消息,因为病毒就是靠它才能在宿主细胞里自我复制的。

起初人们很困惑,因为这东西并不符合教科书上给生命所下的定义,它们和具有细胞结构的微生物也有很大区别。游离的病毒压根儿不能自我繁殖,必须入侵宿主细胞,释放遗传物质,然后利用宿主的代谢机制复制或转录病毒的遗传物质。为此,人们一直争论病毒到底是生物还是非生命的化学集合体。就技术上而言,说一个病毒活着并不正确,专业上说病毒是在活化。活化之后的病毒,会显示出各种生命特征,不仅能繁殖和进化,还会产生突变,以适应周围环境中的各种挑战,并在各种苛刻的条件中谋生存。

想一想就会觉得这是一件神奇的事情一个原本没有生命的物质,忽然就能和周围相似的物质结合在一起,变成一个具有无限活力的物体。它就像孩子们常玩的具有卡棒和卡槽的拼接玩具,一瞬间发展出自我结合的能力,随后变成有生命的形体,然后袭击玩耍它的孩子们。

 按照科学家的结论,病毒没有循环系统,没有心肝肺,没有消化系统和排泄系统,它们不吃饭、不呼吸、不走动,也长不大,但是它们在细胞之间和细胞内进行隐秘的复杂活动。它们不但热情,有些还很专一。大部分病毒只能侵染一种宿主,或者某宿主的特定细胞以及特定组织。比如在实验室里,脊髓灰质炎病毒能生长在猴的肾细胞内,但是在自然状态下,除人类之外,还没有发现其他动物会被感染。相反,狂犬病毒则能感染很多温血动物的神经系统。某些致疵的乳头瘤病毒的复制方式十分专一,只侵袭表皮细胞而以致命效果著称的巨细胞病毒,则能侵袭唾液腺、胃肠道、肝脏、肺,甚至穿越胎盘感染胎儿。

病毒为什么具有这些特性呢?从分子生物学家说,这取决于病毒能否吸附某种细胞。病毒的蛋白质外壳上有一些非常特别的受体结合蛋白,就像倒钩一样从表面突起,这就相当于拥有了一把钥匙,它要寻找这把钥匙能打开的锁。每一个活着的宿主细胞都有一个锁,需要一套特定的密码才能开启。这些赖以开锁的组合数字异常复杂,配置方式可能有上千亿种,但只有一种是正确的。病毒知道如何从无法计算的组合密码中挑出正确的数字,然后打开锁进入细胞。一旦把细胞的门锁打开,细胞就对它毫无戒心,像对待激素或营养物质一样对它表示欢迎。此时,病毒的蛋白质外壳很快消失,遗传物质便开始紧急工作,用细胞内的物质来自我复制,不用多久,这个可怜的细胞内就布满了成千上万第二代病毒。这些新生的病毒倾巢而出,每一个都跃跃欲试,试图用自己的钥匙去开启另一把锁。但是那个宿主细胞呢?瞬间就会爆裂。

第二代病毒很快就会找到新的细胞,这一次就不止一个细胞被感染,而是成千上万个细胞沦陷。第三代细胞的数量就是成千上万再乘以成千上万,于是,宿主体内的细胞不停以指数方式倒下去,成为一堆死尸。但是病毒的目的不在于把宿主彻底干掉,因为一旦宿主死亡,病毒只好跟着灭亡。所以它要找到一条出路,发展传播效率,比如借着咳嗽、喷嚏或者体液离开,悄悄地登上另一艘新船。

这是微生物学家发现的病毒感染途径,它充满神秘性,它的本质是入侵与共生,但为什么病毒选择了很多人,却不是每个人都会患病或者死亡? 西方科学家的解释,从古至今,人类一旦患上感染性疾病,痊愈或者死亡主要取决于宿主和病原体谁能赢得这场战争。如果人的抵抗力大于病毒的毒力,就能逃过一劫如果天平朝病毒一端倾斜,感染就发生了。人类周围充斥了无数微生物,在现实生活中,就算病毒真到了你体内,免疫系统也很可能在它引起疾病前就将其消灭,只有当机体抵御病毒的防线崩溃时,才会被病毒感染。

人类的防御能力可能是先天的,也可能是后天的。先天防御包括皮肤、体液、细胞防御、发炎、发烧等,这组成了对病原体的第一道防线。一些病毒已经进化出各种方式来突破这道屏障,比如很多感冒患者会吐出一口口浓痰,这是人体分泌用来截留微生物的黏液,被有规则摆动的纤毛扫出去就成了痰。但是流感病毒仍能突破感染呼吸道,它们借助表面的一些分子牢固附着在黏膜上皮上,使纤毛无法扫除它们。但人类抵御外来者的能力有很多种,发热就是一种。流感病毒对温度很敏感,它们在呼吸道表皮细胞中复制,那里因为空气经过潮湿的组织表面时,会降低温度,所以低于正常体温。一个人发热时,甚至体温只升高1 - 2°C,病毒的复制能力就会被削弱。

除此,人体还有其他办法呼吸道黏黠膜细胞几乎一周就会脱落,随着吐 痰被排出体外,那些被感染的细胞也会脱落,这就是感冒不治一周后也会痊愈的道理。人体还有第二道防线,那就是获得性免疫应答。这个过程人体可以产生抗体,有效应对外来人侵者,并在下一次面对它们时迅速做出反应,不会再次被感染。免疫接种所引发的就是获得性免疫应答。

变异病毒和致癌病毒

分子生物学家说,病毒还有一个让人类极其头疼的特性,那就是变异。这一点以流感病毒为最,人们已经深刻领会到流感新型毒株的危害。如果同一宿主细胞同时被两种不同的流感病毒感染,比如一种是感染人的,一种是感染动物的,则可能会发生二者相互交换基因组的情况,由此产生变异新型病毒。这些病毒就像是犯罪团伙成员,如果途中偶遇,还会交换密码,然后去打开对方的保险箱。

分子生物学家说,目前有3种不同的感冒病毒可以传染给人类,分别称作 ABC型病毒。我们所知道的感冒病例大多是由A型病毒引起的,H1N1 就属于这种类型。而BC型感冒病毒则不如A型散布得那么广泛,它们所袭击的对象主要是年轻人,B型感冒病毒有时会造成地区性的感冒流行, C型感冒病毒则很少造成严重的疫情。

在电镜下,流感病毒看起来就像浑身长刺的海胆,它们表面布满了蛋白质突起物。这些突起物有两种,其中数目较多、看上去像钉子的那种叫做H,代表Haemagg1utnin血凝素);数目较少、看上去像蘑菇的一种叫做N,代表Neuramindase (神经氨酸苦酶。每一个病毒表面,约有 400H所代表的钉子,和100N 所代表的蘑菇。各种不同的感冒病毒长相不同,不同形态的钉子和蘑菇混合并匹配在一起。H1N1病毒上的H钉子, 是人类发现的第一种H钉子,命名为 HI它的N蘑菇则是人类发现的第一种蘑菇,命名为N1。如果是禽流感病 毒H5Nl意思是说它的H钉子是人类发现的第五种钉子,而N仍是人类发现的第一种蘑菇。目前A型流感病 毒己确定了16种不同的H9种不同的N,其中负责打开宿主细胞门锁的重点部位在H的末端,它发生的微小改变就有可能改变流感病毒的宿主范围。

如果病毒一旦交换基因片段,宿主的免疫系统就不认识它的了,病毒能迅速增值,导致严重疾病甚至死亡。1918 年爆发的流感就是这样一个例子,人们从挖出的死者遗体上得到病毒,经DNA分析后发现,遗传物质为人流感病毒和猪流感病毒的结合体,基因序列头和尾来自人流感病毒,中间序列来源于猪流感病毒。不过这个结论目前仍有争议。

在病毒装配环节中,猪被认为是一个混合容器。这是因为猪气管中存在着可与禽流感和人流感这两种病毒连接的受体,也就是说,禽流感和人流感病毒也能够打开猪这把锁。

目前能有效对付甲型H1N1流感的药物是罗氏制药的达菲,原理就是堵住病毒颗粒表面的N蘑菇,让它无法打开细胞的锁。如果新生病毒没有途径突破细胞膜,只好受困在原处不能活动,于是病情就不会进一步恶化。

随着人类对病毒认识的逐渐深入,越来越发现这是一个诡异的群体。抛开艾滋病的杀伤力和难以预测性不说,人类逐渐发现一些病毒能引起动物癌症。尽管大多数人癌症的病因是基因突变,但是环境中化合物导致的细胞损伤,或者二者同时作用,都可能引起癌症。流行病学家估计,大约有15%的人类癌症源于病毒感染。比如女性宫颈癌就和人乳头瘤病毒有关,正常情况下人乳头瘤病毒的DNA是游离在宿主细胞质中的,但是如果偶然整合到宿主的DNA中,失控的病毒蛋白质合成就开始了,会阻断防止细胞无限制分裂的肿瘤抑制基因的效应,导致细胞失去控制的分裂,于是形成宫颈癌。

人类与病毒于是在越演越烈地疲于奔命地搏斗,一旦发现新的病毒,人类就会不计代价地去研究剿灭它们,于是新型药物和疫苗层出不穷,杀伤力越来越大而每一种疫苗的产生一定会激发病毒产生新的变异,并且变异越来越出人意料,变成所谓的超级病毒。这变成一场永无止境、成本高昂且没有赢家的角逐,现在,已经有越来越多的科学家开始思考或许人类应该更深入地研究病毒与人体的关系,尽可能学会和病毒和平共处,不轻易人为地将它从原有的宿主和栖息地中释放出来,才是最好的解决办法。



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