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[转载]方唯硕:一个有机化学家如何做出两个药?

已有 514 次阅读 2019-4-19 11:54 |个人分类:医学史话|系统分类:科研笔记| 基础研究, 新药开发, Jung教授 |文章来源:转载

 AACR 2019年会上,听了UCLA的有机化学家Michael E. Jung教授的获奖演说《Drug Discovery in Academia: Cancer Research》。他获得奖项是AACR award for outstanding achievement in chemistry in cancer research,工作成果用一句话可以概括为:在一个骨架的系列分子中获得了两个抗癌新药。

 Jung教授风趣地说,他开始这项研究始于17年前他55岁的时候,当时他的夫人问他你今后要干什么,和过去一样的工作(教书、带学生等)直到退休吗?于是他决心在学术界尝试做新药,尽管他是颇有名气的有机化学家(做有机的人应该知道他),但开始时对做药却几乎一无所知,于是靠给制药公司当了多年顾问的资历,从制药界拿到一点友情赞助的启动经费,再加上和纽约MSKCC的Charles Sawyers合作,而后者很有钱,常常在关键时刻出手相助,说“需要什么就买吧!”。

 前列腺癌是相对良性的肿瘤,其进程并不快,早期可用抗雄激素治疗(去势)使病情稳定好转,但若干年后一旦对雄激素不敏感,病情就会恶化并致死,已有的药物对转移、雄激素不敏感(hormone refractory)的前列腺癌效果并不好。Sawyers教授经过对hormone refractory前列腺癌的多个蛋白进行研究后,发现雄激素受体(AR)是耐药前列腺癌的高表达的蛋白,并于2004年在Nat. Med.上发表了他们的结果。

 Jung教授基于此,把注意力放在AR为靶的药物发现上,并考察了现有药物和数个有代表性的药物先导物结构(其他人报道的),发现现有药物对AR亲和力很低,而有一个RU非甾体系列结构的分子对AR作用较好,最强的比内源的睾酮和二氢睾酮的亲和力还要高。

 接下来他的实验室对RU结构的一小部分进行了改造,结构并不复杂,从有机的角度看不是很困难,所采用的SAR研究也是相当常规的。但他们以AR亲和力为核心,并用Sawyers教授发展的LNCap/AR的细胞系模拟高表达AR的hormone refractory前列腺癌细胞作为细胞筛选模型,然后用同一个细胞构建的裸鼠移植瘤模型,这种活性评价方法紧紧抓住问题的核心,最终找到了名为RD37的高活性分子;但该结构的药代性质不佳,然后进行药代优化,得到RD162的候选物分子。这些结构和前期他人报道的RU结构差距如下:

 


 需要指出,右下角的那个环丁烷环,仅仅是为了避免侵犯RU的IP同时又能最大限度保留其作用(与AR结合)而设。最后开发成功的Xtandi(即Enzalutamide, 恩杂鲁胺)分子,其结构是…

 


 其原因显而易见,双甲基比环丁烷容易合成。而之所以能用这个结构,也是因为优化了右上部分(虚线椭圆)后,跳出了原有的RU系列的结构保护范围。这个分子2012年上市,治疗hormone refractory的前列腺癌,2018年又批准了其一线治疗前列腺癌的适应症。在AACR会上,还有人报告了Xtandi用于前列腺癌预防的临床试验,如能成功将进一步拓展其应用范围。

 补充说明一点,RD162分子的作用机制新颖,为AR入核的translocation抑制剂,该机理研究论文于2009年在Science发表,化合物的优化结果则在同年的JMC发表。

 从RD系列中,Jung教授又合成了A52这个分子,最后作为AR的拮抗剂,作用稍强于Xtandi,以Erleada的名称开发,于2018年获批,适应症为非转移、去势抵抗的前列腺癌。

 


 故事讲完了,最后分享一下心得:

 这两个新药的骨架并非由Jung教授所发现,但他在新药研发中注意优化成药性的各个方面,即所谓的multimodal optimization,而这一做法的重要性也可被本世纪初和2010年前后两篇NRDD的对制药工业的新药研发成功率影响因素的回顾性文章所证实。虽然Jung教授是有机出身,但他并没有在有机上“炫技”,而是踏踏实实地按照药化规律去做课题,这是有机化学家可以从中学习的。

 再一点值得强调的是:他有一个非常出色的生物学合作者Sawyers,是Imatinib(即Gleveec)和第二代Dasatinib的发明者之一,当然也是Xatandi的共同发现者,美国的三院院士(Science, Medicine, Arts & Sciences)。作为抗前列腺癌新药,这个课题的起点就有明确的生物学导向,在过程中又有新颖的生物学评价模型,最后得以成药的分子又被发现具有新颖的作用机理,这几点都是药物候选物能够推进、获得制药公司/风险资本的青睐和介入、直至最后成功上市不可或缺的因素。

 ——原发于微信公众号《分子间的斗争》(微信号:molwar2019)

来自方唯硕科学网博客:http://blog.sciencenet.cn/blog-99934-1174073.html 



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