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免疫学简史

已有 2446 次阅读 2019-3-20 17:22 |个人分类:思考中医|系统分类:论文交流| 免疫学, 抗原抗体, 简史

“免疫(Immunity)”一词源于拉丁文“Immunitas”,原意是免除赋税和差役。传统的免疫学起源于人类对传染性疾病的抵御能力,在研究早期多集中在抗体的抗感染能力的研究。到了20世纪中期以后,人们逐渐突破了抗感染研究的局限,而对各种抗原、微生物的作用进行研究,并且发展了基础的免疫学、临床免疫学、免疫学检测、医学免疫学等多个分支。因此现代免疫学将“免疫”定义为:机体对“自己”和“异己”识别、应答过程中所产生的生物学效应的总和,正常情况下是维持内环境稳定的一种生理性功能。在人体存在一个负责免疫功能的完整的解剖系统——免疫系统。与其他系统一样他有着自身的运行机制并和其他的系统相互配合、相互制约,共同维持着生命过程的生理平衡。

近几十年来,随着生物医学的研究进展,免疫学以其独特的优势有力的推动了医学和生物学中各个领域的发展。人们对免疫的本质有了更加全面的认识。目前,免疫学已经成为医学和生物学领域的带头学科之一。它主要包括以下内容:免疫系统的组织结构,免疫系统对抗原的识别及应答,免疫系统对抗原的排异效应及其机制,免疫耐受的诱导、维持、破坏及其机制等,其中最基本的就是抗原和抗体。

一、免疫学开创阶段

早在我国南宋时期,公元11世纪时,我国创造性地发明了人痘苗,即用人工轻度感染的方法,达到预防天花的目的。这实际上是免疫学的开端。至17世纪时,不 但在我国已普遍实行以人痘苗接种预防天花,而且也引起邻近国家的注意,人痘法已传入朝鲜、日本及俄国,并由俄国传入士耳其,后经中东再传入欧洲。1721 年英国驻土耳其公使夫人Montagu将人痘法传入英国,在英国曾进行了人体实验;把接种人痘者移居至天花流行区,结果发现接种者均获得免疫力。

二、免疫学的兴建阶段

继人痘苗以后,免疫学上的一个重要的发展是Jenner首创的牛痘苗。他观察到挤牛奶女工得过牛痘以后,就不再得天花的事实,通过长期的研究,证实牛痘苗 可以预防天花。牛痘给人接种后,只引起局部反应,对人的毒力并不增加。因牛痘苗对于人体无害,以后它就完全代替了人痘苗。

自Jenner发明牛痘苗后,免疫学的发展停滞了将近一个世纪。到19世纪末,由于微生物学的发展,相继地发现了许多病原微生物,免疫学也随之迅速发展。 其中Pasteur受到人痘和牛痘苗的影响,通过系统研究,找到用理化和生物学方法,使微生物的毒力减低,以减毒株制备菌苗或疫苗,如炭疽菌苗、狂犬病疫 苗等。Pasteur减毒苗的发明,不但为实验免疫学建立了基础,也为疫苗的发展开辟了前景。

Behring和北里用白喉脱毒外毒素注射动物,在血清中发现有一种能中和白喉外毒素的物质,称为抗毒素。此种中和毒素的的能力并能被动地转移给正常动 物,使后者获得抗白喉毒素的免疫力。抗毒素可用于临床治疗,效果良好,以后很多人从免疫动物或传染病病人血清中发现有多种能和微生物或其产物发生结合反应 的物质,通称为抗体,而引起抗体产生的物质称为抗原。抗原和抗体因能发生特异性结合,这样就为诊断传染病建立了血清学诊断方法。

随着研究的进展,免疫现象所涉及的本质问题就必然要被提出来。19世纪末对于抗体免疫机理的认识,存在着两种不同的学术观点。Ehrlich提出免疫反应必须具有其化学反应基础,血清中的抗体是抗感染免疫的重要因素,即体液免疫学说。1904年Arrheniius在研究抗原一 抗体反应时提出免疫化学概念。免疫化学研究首先从Landsteiner用偶氮蛋白人工抗原研究抗原-抗体反应的特异性问题开始。Haurowitz、 Breinl及Marrack等在此领域内丰富了研究的成果。Mitchnikoff所提出的细胞免疫学说认为免疫由体内的吞噬细胞所决定。体液免疫和细 胞免疫学说两种理论在当时曾有着不同程度的争论,然而它们只是说明了复杂免疫机理的一面,本身都存在着一定的片面性。

三、现代免疫学

20世纪的60年代,免疫学有了迅速进展,最大的突破是对体内淋巴细胞的种类和功能有了进一步的认识。Glick发现早期摘除鸡的腔上囊可影响抗体的产生。Miller在新生期小鼠中进行胸腺摘除实验,发现此种动物不能排除同种异体植皮,证明了胸腺在多数淋巴样组织的发生以及维持免疫应答的完整性上是必需的。Claman,Miller,Mitchel1,Davies等提出了T淋巴细胞和B淋巴细胞的概念。Good等对临床上免疫缺陷症病人进行观察,从先天性无胸腺的Di-George综合征和先天性无丙种球蛋白血症病人中也证实了胸腺的免疫功能和存在两类淋巴细胞。由于这些研究成果,使视机体免疫应答过程为单纯化学反应的片面看法得到了纠正,并转向以生物学观点来看待免疫学。使人们逐渐考虑到免疫应答是机体对“自身” 和“异己”的识别与反应的生物学现象。在理论上起着主导作用并导致免疫学能进一步发展的学说,应归之于Burnet所提出的细胞克隆选择学说 (c1onal se1ection theory) 。这一学说认为体内事先就存有能识别各种抗原的细胞克隆(clone),每一细胞表面均有对特定抗原的受体,能与相应抗原结合而识别它们。抗原的作用在于 选择与其相应的细胞克隆与其受体结合后,引起细胞的增殖分化,产生免疫应答。此学说对免疫学中的根本问题——自我识别有了比较满意的解释,对免疫学中的其他重要问题,诸如免疫记忆、免疫耐受性、自身免疫性等现象也能作出恰当的说明,故己被多数免疫学家所接受。

2017年4月26-27日,由中国免疫学会和FIMSA联合主办,医学免疫学国家重点实验室承办的“中国免疫学会第六届免疫学新进展研讨会暨2017 FIMSA新进展高级研讨会”在北京协和医院学术会堂胜利召开。会议主题涵盖了肿瘤免疫,NK细胞、DC细胞、巨噬细胞、B细胞和T细胞的调节机制和功能,自身免疫以及免疫药理学等。

2018年12月15日(世界强化免疫日),有人总结了免疫学研究的最新进展。

1. Nature:科学家们在先天性免疫研究领域获重大发现 解析NLRP3蛋白的新型作用机制

DOI:10.1038/s41586-018-0761-3

http://news.bioon.com/article/6730660.html

近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自德州大学西南医学中心的科学家们通过研究揭开了先天性免疫研究领域长期困扰科学家的一个问题。

长期以来,科学家们一直想知道名为NLRP3的蛋白质是如何促进机体产生炎症来响应一系列看似不相关的刺激的。

研究者陈志坚教授表示,此前研究中我们鉴别出了一种名为cGAS的特殊DNA感知酶类(循环GMP-AMP合酶),其能够发出警报来开启细胞内的先天性免疫反应。

这项研究中,研究人员调查了一种涉及NLRP3蛋白的免疫系统途径,NLRP3对于细胞中炎性小体的组装非常重要,当对包括毒素及胆固醇结晶体等一系列有毒物质产生反应后,炎性小体就会诱发炎性细胞死亡的通路,同时炎性小体还会增加机体产生免疫系统特殊物质,比如白细胞介素等,其会帮助产生机体的免疫反应。

研究者指出,NLRP3炎性小体能被一系列刺激所诱发表达。研究者还发现,NLRP3炎性小体并不会直接识别有毒的物质,但能够检测多种不同因子所引发的细胞结构改变。

2. EJI:科学家鉴别出新型T细胞,有望帮助治疗癌症和自身免疫性疾病等多种疾病

DOI:10.1002/eji.201847717

http://news.bioon.com/article/6731021.html

近日,一项刊登在国际杂志European Journal of Immunology上的研究报告中,来自加州大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了一种新型的T细胞—磷脂活性T细胞(phospholipid-reactive T cell),其能有效识别磷脂分子,磷脂分子能帮助形成细胞外膜结构。

此外,研究人员还发现,磷脂分子还能与另外一种形成细胞外膜结构的糖脂类分子相互竞争,从而有效抑制糖脂类分子直接到达细胞表面。

细胞膜主要由磷脂分子和糖脂分子构成,在细胞内部,这些分子能与名为CD1d的分子结合从而将其运输到细胞表面;一旦到达细胞表面后,磷脂分子就会刺激磷脂活性T细胞,而糖脂分子则会刺激另外一种名为iNKTs的T细胞。

相比糖脂分子而言,磷脂分子更容易与CD1d分子结合,这或许就能够有效维持两种T细胞的平衡,并维持机体免疫系统的自我平衡。

后期研究人员还需要对磷脂活性T细胞进行更为深入的研究,以便理解其在多种疾病患者机体中所扮演的关键角色,比如酒精性肝炎、血脂异常、癌症和自身免疫性疾病。

如果后期研究人员能够阐明这些脂质分子的行为影响疾病发生的机制,那么科学家们或许有望通过刺激或抑制磷脂活性T细胞的方式来治疗多种人类疾病。

3. PNAS:活性氮中和试剂有望增强免疫检查点阻断疗法的效果

DOI:10.1073/pnas.1800695115.

http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6731008

在一项新的研究中,美国诺特丹大学生物科学助理教授Xin Lu及其团队在前列腺癌模型中发现一种氨基酸的硝化作用能够抑制T细胞活化,从而抑制T细胞杀死癌细胞的能力。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上。

这些研究人员解释了由髓样抑制细胞产生的称为“活性氮”的高活性分子导致淋巴细胞特异性的酪氨酸激酶(LCK)中的一种氨基酸——Tyr394,发生硝化作用,其中蛋白LCK在T细胞活化中起着至关重要的作用。

硝化作用是将硝基基团添加到蛋白中的酪氨酸上。在这种修饰之后,LCK可能改变它的整体结构,从而表现出不同的功能。

鉴于MDSC在许多类型的实体瘤中大量存在,这些研究人员表示,可以认为在前列腺癌模型中发现的这种现象很可能适用于其他类型癌症中的实体瘤。

4. Sci Rep:新型免疫疗法或能将人类细胞转化成为微型的抗肿瘤药物工厂

DOI:10.1038/s41598-018-35968-2

http://ctxy.bioon.com/xy/article_pc.html?id=6730900

近日,一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中,来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究成功将B细胞转化成了一种特殊的“工厂”,其能帮助组装并且分泌含有microRNAs的囊泡或囊袋结构,一旦癌细胞陷入其中,microRNA就会抑制促肿瘤生长基因的表达;利用这种方法来治疗患乳腺癌的小鼠或许就能让肿瘤发生明显的萎缩。

这项研究中,研究人员利用一种名为miR-335的microRNA来进行研究,miR-335能够特异性地抑制SOX4的表达,SOX4是一种能促进肿瘤生长的转录因子。

在实验室中,研究者将miR-355前体加入到B细胞中,一旦进入B细胞,细胞就会将miR-355前体转化成为一种成熟、活性的miR-355,并将包裹入囊泡中。

为了检测这种新型系统,研究人员利用含有miR-355的囊泡结构来治疗人类乳腺癌细胞,随后再将癌细胞转移到小鼠机体中;60天后,在模拟治疗的小鼠中,100%的小鼠机体中的肿瘤都发生了明显增长,相比而言,利用miR-355囊泡结构治疗的小鼠中仅有44%的小鼠机体中出现了肿瘤组织。

相比对照模拟治疗的小鼠而言,利用miR-355囊泡结构治疗的小鼠机体中肿瘤要比前者小260多倍。

研究者表示,目前他们所面临的挑战是开发新刑法来确保B细胞或囊泡结构能够尽量接近肿瘤患处,这在某些类型的肿瘤中或许非常容易,即通过注射的方法就能到达肿瘤组织中,但现实中往往有很多癌症组织难以抵达,目前研究人员正在改善这种运输系统,他们希望能够有效提高运输的效率,并减轻患者机体中的副作用。

5. Nat Commun:剖腹产手术或会改变机体微生物组,从而影响婴儿机体的免疫系统功能

DOI:10.1038/s41467-018-07631-x

http://news.bioon.com/article/6730815.html

近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自卢森堡大学等机构的科学家们通过研究发现,在孕妇顺产过程中,来自母亲肠道中的特定菌群会传递到婴儿机体中,并刺激婴儿机体的免疫反应。

然而在剖腹产出生的婴儿中,这一过程或许受到了影响,这或许就能从流行病学角度解释,为何剖腹产出生的孩子比顺产的孩子更容易患多种慢性及与免疫系统相关的疾病。

这项研究中,研究者Paul Wilmes及其同事通过对剖腹产出生的婴儿进行一系列研究,首次发现,剖腹产出生或许会影响婴儿的后期健康,研究人员在顺产出生的婴儿机体中发现了能刺激其机体免疫系统功能的特殊细菌物质。

相比而言,在剖腹产出生的婴儿中,这种免疫刺激作用水平就低得多,因为细菌刺激的水平不足或其它细菌物质阻碍了婴儿机体中先天性免疫反应的发生。

研究者Paul Wilmes说道,细菌定植与免疫系统之间的关联或许能够帮助解释为何从统计学上来讲,剖腹产出生的婴儿更容易患上多种疾病,比如过敏症、慢性炎性疾病和代谢性疾病等,而且剖腹产出生的婴儿机体的免疫系统从出生一开始就走上了一条不同的道路。

下一步,研究人员想通过更为深入的研究来调查细菌定植和婴儿机体免疫系统功能之间的关联,并且寻找新方法来改善剖腹产出生婴儿机体中缺少的母源性菌群,比如通过加入益生菌等方式。

6. Lancet:免疫疗法有助于治疗头颈癌

DOI:10.1016/S0140-6736(18)31999-8

http://news.bioon.com/article/6730732.html

一项重要的新临床试验报告称,一项新的免疫疗法可以大大延长一部分患有晚期头颈癌的人的生命,其中一些患者可以活三年或更长时间。相关结果最近发表在《The Lancet》杂志上。

总体而言,药物pembrolizumab对患者有显着益处,其中37%的患者存活一年或更长时间,而标准治疗仅为26.5%。

此外,对pembrolizumab有反应的人群的试验结果特别令人振奋—中位反应时间达到了18.4个月,而标准治疗的反应时间为5个月。

Pembrolizumab通过消除免疫系统攻击癌细胞的能力起作用,并已被批准用于肺癌,皮肤癌和淋巴瘤的某些人。

作者称:“头颈部癌症一旦复发或传播就极难治疗,一旦其他疗法停止工作,患者的前景非常差。我们的研究结果表明,免疫治疗pembrolizumab可以延长患有晚期头颈癌的患者的生命,并且在一组患者中具有非常显着的益处。它也比目前批准的治疗方法更有效。”

7. Sci Immunol:揭示机体免疫系统抑制肿瘤发生的新型分子机制

DOI:10.1126/sciimmunol.aat1435

http://news.bioon.com/article/6730654.html

随着肿瘤不断发展,其会在遗传上不断进化,那么当面对肿瘤细胞时机体免疫系统如何发挥作用呢?其如何对遗传多样性的癌细胞施加压力呢?

近日,一项刊登在国际杂志Science Immunology上的研究报告中,作者们利用活体视频技术和细胞特异性染色技术观察了免疫细胞对癌细胞增殖所产生的反应。

文章中,研究人员调查了机体对肿瘤产生的自发性免疫反应如何影响肿瘤的异质性,研究者发现,免疫系统能利用一种特殊机制来明显降低肿瘤的多样性,从而有利于遗传上均一性肿瘤细胞的产生。

研究者利用一种独特的颜色对小鼠模型中每一种癌细胞进行标记,这样就能清楚地在时间和空间上追踪肿瘤异质性的进化过程,同时研究者还观察了T细胞和癌细胞之间的相互作用,阐明了某些肿瘤细胞是如何被破坏的,相关研究结果阐明了机体免疫系统是如何通过减少异质性来对肿瘤细胞产生巨大影响的。

此外,研究者还能在免疫疗法中观察到对肿瘤细胞异质性相同的影响,因为免疫疗法能够释放对宿主免疫系统的抑制作用,这项研究中,研究人员深入阐明了免疫疗法和肿瘤异质性之间的相互作用,或为后期开发最佳的癌症治疗手段提供了新的思路和希望。

免疫学简史

1881-1885: Pasteur制出抵御霍乱、炭疽病、狂犬病的疫苗;

1882: Mechnikov发现了巨噬细胞的噬菌性;

1890: Behring尝试使用被动免疫疗法治疗破伤风;

1900: Landsteiner发现了ABO血型. 红十字会建立;

1901:丹麦人贝林发明白喉抗毒素及破伤风抗毒素;

1905:德国人科赫发明结核菌素;

1906: Pirquet发现了过敏症;

1910: Dale发现了组胺并建立了抗组胺剂工业;

1922: Fleming发现了溶菌酶和青霉素;

1944: Medawar尝试皮肤移植(但排斥反应剧烈);

1947: Owen发现了孪生子间相互不产生排斥;

1951:南非籍瑞士人塞勒发明黄热病疫苗;

1954:美国人恩德斯、韦勒和罗宾斯发明脊髓灰质炎疫苗;

1957: Isaacs和Lindemann发现了干扰素;

1959: Gowans发现了淋巴循环;

1960: 淋巴细胞修饰;

1961: 发现了免疫反应和甲状腺之间的关系;

1966: 发现了T-B细胞关联反应;

1971: 发现了T细胞抑制效应;

1974: Jerne推断出免疫控制的整套理论构架;

1975: Milstein及Kohler制出单克隆抗体;

1980: 官方宣布天花灭绝, 但是……;

1981: 天花绝了,艾滋来了;

1984: 发现T细胞受体结构;

1987: 发现I型MHC结构。



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2 郑永军 范振英

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