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Subject:中级续命学导论录音

已有 2904 次阅读 2015-4-6 22:08 |系统分类:生活其它| 科幻

Subject:中级续命学导论录音

From 孟祥溪

To 白院士

Cc 孙瑞丽

附件:6Class-6-aging.pdf, 4.5 M

46日,21:50

 

白院士,根据课程音频整理的讲稿如下。附件中是跟您提到的那个资料,希望有帮助。

 

孟祥溪

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早上好!这学期的《中级续命学》就由我来带领大家一起学习了。我的名字和邮箱都已经写在黑板上了,对,我来自整合续命学研究所,就在综合科研楼的二楼,229房间。咱们《中级续命学》这门课没有安排固定的答疑时间,不过如果需要面谈的话,欢迎发邮件跟我预约。

刚才助教已经做过自我介绍了,关于课程的考核方式、文献讨论分组什么的大家也都清楚了。如果你们还有什么疑问可以联系助教。我们助教也是来自整合续命所的研究生,经验很丰富,大家有什么课程相关的问题都可以找助教。我还没拿到最终的选课名单,不过根据往年的规律总会有一些化学、生科等其他院系的同学来选修这门课,也有一些低年级的同学来提前学这门课,这些同学如果感觉理解起来有困难,也可以向助教寻求帮助。

好,在我们上课之前各位同学还有什么疑问么?嗯,好的,那我们现在就开始这学期《中级续命学》的学习。今天我要讲的是绪论部分。

我们《中级续命学》是续命学专业的主干课程之一,按照培养计划是大三开设的。这门课应该可以说是续命学专业本科阶段最困难的一门专业课了,每年都会有一些同学不及格,因为重修影响毕业。这里面很多同学大一的时候都学过《普通续命学原理》,其实那只相当于是概论性的课程,后面我们会讲到这门课与那门课的区别。本课程将带你们真正跨入续命学研究的大门,将你们置身于真实的续命学前沿研究中,听起来是十分激动人心的。

你们上大学以来学过的数学、物理,还有生化、分子、细胞、遗传之类的知识都会在这门课中找到应用。特别的,我们在课程中强化了续命工程的内容,将会介绍利用工程手段实现续命的成功案例,并且还会指导大家利用工程手段进行续命测量、续命调控和续命评价。

由于续命学还是非常前沿的话题,我们这门课能够参考的教材实在是非常少。我们会给大家印发一份讲义,这个讲义年内就会出版,将会成为国内第一部续命学的教材。我们主要的参考书有这样几本:Springer的这本书学校已经买了电子版的权限,这里面主要讲的是基础研究和分子与细胞续命学这方面的,写的比较晦涩,但却是领域内最重要的参考资料。第二本书是本世纪初出版的,已经比较老了,当时还没有续命学的概念,于是这本书的内容比较偏基础医学,大家读起来可能会比较费劲。但是里面的习题非常好,我们可能会从里面留作业。第三本书是国际续命学联合会的续命工程技术手册,可以说是续命工程方面比较权威的一部文献,去年刚刚修订过。我国还没有国家级的续命学学术团体,也就没有加入国际续命学联合会,但是这部文献依然具有重要的参考价值。

我们《中级续命学》课程不像《普通续命学原理》那样系统,可以说我们这门课算是续命学前沿选讲,因此我们的课程是以模块化组织的。

第一个模块是遗传学与表观遗传学观点下的续命学。在续命学概念提出以前,人类对于续命的认识还是从分子和细胞生物学角度的。在中心法则的视角下,人们在续命功能基因的鉴定与表达调控、续命关键蛋白的鉴定与相互作用研究等方面做出了很多努力。这一时期的工作围绕着的是热量限制相关的信号通路,以及氧化应激、线粒体和端粒等重要概念。现在的高通量研究已经初步证实,人类端粒长度与续命之间并非因果关系,尽管其具有一定的相关性。人类对于表观遗传学在续命过程中的作用认识的相对较晚,但是这却成为续命工程的重要基础,我们也会详细介绍。同时,这里还会将一些关于线粒体与续命之间的关系的研究。最后,基于大数据的群体遗传学也基于家系研究揭示了一些续命学的关键结论。

第二模块是续命学与跨组学研究,主要介绍利用组学数据解决续命学的基础问题和实际应用。我们知道,随着第三代测序技术和大数据技术的发展,人类基因组的深度挖据已经成为个体化续命的重要前提。可能你们有人上过生物信息学的课程,了解如何测序、如何处理数据。但是我们这门课程将会特别关注以群体遗传学为导向的多组学综合分析。另一方面,随着单分子蛋白测序技术逐步进入商业化,功能基因组学数据将会愈发深入的渗透到续命学的研究中来。其它各种组学数据,例如代谢组学、转录组学、微生物组学、糖组学等也会慢慢影响我们续命学。这些问题我们在这个模块都会接触到。

第三个模块是续命学的模型。续命学的终极目的是实现人类的续命,但是我们的研究对象往往并不是人类。续命学模型从数学模型到细胞模型再到动物模型,具有多种多样的层次。在数学模型部分我们将会分析几种重要的续命动力学方程,以及基于蒙特卡罗和模拟退火的续命参数优化等重要的模型和算法,当然,会涉及一些简单的系统生物续命学。接下来我们还会涉及动物细胞的培养和诱导细胞续命,酵母、线虫、果蝇、斑马鱼、鳉鱼、小鼠、家犬、非人灵长类的续命模型和疾病模型。这里面主要是比较续命学和转化续命学的研究内容。

第四个模块是续命技术和续命工程。我们实验室做的就是这一块儿,而且我们学校在整个续命工程领域还是比较有国际影响力的。去年咱们系还主办了第四届国际续命工程研讨会,会上来了很多大牛,包括续命工程领域的几位早期开拓者。续命工程本身概念很宽泛,学科高度交叉。我们课程上主要关注的是这样几个方面。第一点续命测量学,就是如何描述续命的程度,如何检测到具有续命意义的生物信号并对其进行处理。第二点是续命控制学,利用复杂系统的思想对续命体系的热力学状态进行描述,并与特定热力学过程耦合实现持续的熵减。第三点是续命材料学,利用功能材料,特别是生物相容性纳米材料对续命能力参数进行调控,从而获得特殊的续命效果。在续命工程领域,我们将特别强调具体续命技术的实际应用,比如我们会对具体的产品进行分析,像是现在罗氏卖的很火的端粒长度体外检测试剂盒就是一个例子。

第五个模块是续命相关的社会问题和伦理问题。随着续命技术的不断进步,相关的社会问题和伦理问题也摆在了我们面前。续命技术首先带来的问题就是续命安全性问题。我们知道很多续命手段仅仅提高了平均死亡年龄,但是并没有提高生活质量,反而给被续命者带来痛苦。其次是续命公平性问题,由于续命资源的分配是不均衡的,如何实现可持续的续命,如何高效的调配续命资源并避免垄断也是很重要的课题。最后,我们将简要介绍续命社会学的前沿问题,包括续命造成的人口老龄化、社会结构的变化、经济模式的变化等等。在学习这一模块的时候希望大家注意,这些社会和伦理问题都具有特定的技术背景,而这些问题的解决,除了依靠社会科学的深入研究外,技术本身或许是更为根本的解决办法。

每个模块有三次课,算上这一次绪论课一共十六节。我们第十七周就停课复习了,十八周考试。中间如果有放假冲掉的话,我们再想办法,还是以学校通知为准。大家对于我们这门课的授课内容还有什么疑问么?请讲。

哦,是的,考试的范围是全部五个模块,也就是说不包括今天的绪论。每个模块的比重应该是大致相当的,因此大约每个模块都会出20分左右的题目。但是这个也不一定非常固定,到时候会根据具体情况再做一些调整。还有问题么?

我想你这样理解也是对的。我就随便举一个例子,有一种Wolfram氏综合症,其在人群中的患病率大概百万分之几,属于罕见病。这种病的患者在很小的时候就会表现出糖尿病,随后会出现一些类似于神经退行性病变的症状,且其期望寿命只有30岁。这种疾病是常染色体隐性遗传病,目前鉴定出三个突变位点,对应了三种不同的分型。我写在白板上的这个基因,在4号染色体的长臂上,其无义突变可以造成Wolfram氏综合征。后续研究表明其表达量和年龄相关,且受到表观遗传的调制。目前这个靶点也是续命工程特别关注的。这个例子就说明了疾病研究对续命学的推动,不知道这样是不是回答了你的问题。

好的,没有其他的问题我们就继续下一部分了。下面我会讲几个续命研究的例子,有的是经典文献,有的是比较前沿的工作。我希望通过这几个例子告诉大家当代续命学研究有什么特点。我把所有参考文章的链接都放在下面了,讲义我稍后会上传的教学网,里面也有。如果对其中哪个例子有特别的兴趣也可以自己下载相关文献读一读。

首先,续命是一个多尺度、多系统、多参数的复杂科学问题,人类对于续命问题的认识是渐进性的,是随着生命科学、医学及相关技术的发展而不断更新的。因此,只有采用系统化的思维模式才能从全局上把握续命科学的内涵。学过之前的课程我们知道影响续命效果的因素主要有外部因素和内部因素两部分,其中外部因素包括偶然因素、社会心理因素、生活方式因素等,内部因素包括基因层面、表达调控层面、表观遗传层面、微生态层面等。其实对于影响续命效果的内部因素的认识,我们在几十年间也经历了一个渐进的过程。早期人们只认识到基因层面的影响因素。比如前不久刚来过咱们学校的Szostak博士2009年第一次获得诺贝尔奖,是因为发现了端粒结构,这一结构后来被证实和续命能力十分相关。这篇去年的《续命学评论年鉴》上的综述回顾了整个历史。2010年的这篇Nature中,哈佛大学医学院的研究者提出了一个经典的模型,解释了端粒损伤与p-53修复机制对于线粒体衰和干细胞衰老之间的联系。这篇2012年的PNAS则以斑马鱼为模型将端粒长度与续命能力关联了以来。同一时期,除了对端粒的研究,人们还致力于寻找续命基因,比如age-1SIR2等,以及相关的SNP位点,并且取得了很多进展,那篇综述也有提及。对于表观遗传层面的续命理论的早期代表是这篇2014年的Cell,当时有人的评论很有趣:说这是拉马克主义的胜利。这个工作发现由于饥饿引起的基因表达变化可以在线虫中以通过siRNA的途径进行代际遗传,从而以表观遗传的方式影响后代的续命能力。除了内源性siRNA介导的表观遗传,DNA甲基化也很早被证明有续命的意义,参见这篇PNAS。关于具有续命意义的组蛋白修饰方面的研究近来也在增多。至于组学方面,随着个体化基因测序服务数据量的积累,人们开始进行大规模的续命相关全基因组基因功能分析。由于目前的国际上还禁止未经供者许可对大规模个人测序数据进行纵向研究,目前的续命相关组学研究还集中在动物实验阶段。可以这么说,人类对于续命认识的每一次突破,也都伴随着续命研究技术的重大创新。

第二个例子想要说明,人类对于续命的理解是一个螺旋上升,自我否定的过程。曾经认为是正确的概念,后来可能认为是错误的;曾经流行的观点,后来可能会销声匿迹。因此,这对续命工程学到实践提出了重大的挑战,并增加了续命安全性评估的复杂程度。你们可能没听说过自由基衰老理论吧?但是你们应该都做过线粒体超氧炫预测线虫寿命的实验,这是《续命学综合实验》里面必做的内容。这个实验最初发表在这篇2014年的Nature上,我们来回顾一下:在线虫的线粒体中引入一个重组的对超氧化物敏感的荧光蛋白cp-YFP,然后可以观察到成虫体内的超氧炫。这个超氧炫的频率和时间则与线虫的续命能力相关。但这篇文章出版后,不久就有人对其提出挑战。他们做了这样一些实验,证明你们在实验中曾经观察到的那个超氧炫的现象实际上并没有反映出超氧化物的作用,而是由于线粒体内部氢氧根离子的周期性爆发。你们能想象他们是如何证明的么?对,他们给出了这样一组数据,这个吸收光谱……(中略)。对于这样的质疑,作者做出了这样的回应:质疑者在这一体外实验中所使用的荧光蛋白cp-YFP是有问题的,问题在于他们并没有保证这一荧光蛋白处于还原态。还记得你们当时做实验的步骤么?加入cp-YFP之前需要用DTT充分处理,但是那些质疑的人没有这么做。总而言之,从这样一个实验中,我们似乎可以得出这样一个结论:线粒体内活性氧自由基的产生和续命能力的负相关关系。这个结论似乎支持了自由基衰老理论。自由基衰老理论是1956年提出的,他们认为活性氧自由基不断破坏细胞内环境是抑制续命的主要原因。当然新的续命科学里面并没有接受这一理论,因为早在续命学诞生之前这一理论就已经受到了广泛的质疑。这篇2009年的文章直接用了煽动性的题目《氧化应激衰老理论死亡了吗?》,请大家感受一下。在超氧炫那篇文章后不久,一篇Cell文章对线粒体内自由基却给出了相反的结论。他们研究了一种蛋白CED-13介导的细胞凋亡信号通路,并发现活性氧自由基可以激活这一通路同时不引发细胞凋亡,反倒激活保护性的通路从而实现续命。这一研究发现了线粒体活性氧自由基的帮助续命的功能。后来又有一些研究认为在胞浆中的活性氧自由基会影响续命而在线粒体中的活性氧自由基有助于续命。总之活性氧自由基,尽管它在续命过程中起到了重要的作用,它并不是一个具有重要续命意义的直接标志物。

最后我想用一个例子说明在续命科学与工程中,转化是十分困难且有很多陷阱的。我本科的时候还没有续命学专业,我读的是化工。我做学生的时候,在实验室开发的新工艺想要转化成万吨级的生产能力,过程是十分困难的。不搞化工多年,现在啥样我也不太清楚了。同样的,我们在实验室开发的续命技术,向实际续命领域转化也绝不会是一帆风顺的。我们曾经在《基础续命学》导论课程中学过连体共生模型,以及由这个模型发现的蛋白GDF11。这里我再带大家复习一下:所谓连体共生实验就是将两只不同的小鼠从体侧切开,并将其循环系统相互吻合。这样就得到一对真正的“血脉相通”的小鼠。如果这两只小鼠一只是年轻的,一只是年老的,则可以发现年老小鼠在很多指标上都能实现续命。2014年,第一个与此相关的续命蛋白被鉴别出来,即为GDF11。目前,这个人源的生长因子已经可以用合成生物学手段进行量产了,但是其市场化却遥遥无期。尽管在临床前实验中确实表现出了显著的续命效果,这一药物却并没有通过一期临床实验。现在各大药厂也在这上面下了很大的功夫,一方面改进生产工艺,对蛋白序列进行突变,另一方面也在用药物筛选、从头药物设计等方法试图绕开这一专利,并取得更好的药效。而连体共生相关的文献不仅没有增加,反而越来越少,以至于我最近几年都没再看到过有影响力的工作了。这并不是因为相关的研究已经做到头了,所有的科学问题都已经解释清楚了。这是什么原因呢,请看一位来自工业界的科学家2014年在一个评论网站上所写的内容。我这里把它翻译一下:请允许我在这里补充一句,我不会同意连体共生这类实验,因为人类因为疾病所受的痛苦绝不能成为以此种方式折磨有认知能力的动物的伦理基础。是的,随着实验动物伦理标准的不断提高,连体共生这种模型已经不合时宜了。到第五模块我们也会讨论这样一个问题:能够实现实验组动物的续命是否意味着续命的实验动物学将承受更小的伦理责任?

好的,我希望以上的这些例子能使大家在拥有一定续命学基础知识的情况下对续命学研究开始逐渐产生兴趣,并了解现在前沿的续命学是什么样子的。以上的文献大多都是续命学前期及续命学初创时期的工作,因为太过前沿的文献可能超出了你们的能力范围。学完这门课程,我相信你们就能轻松的阅读相关的文章了。

快到下课的时间了,那么为了让大家直观的了解我们这样一门《中级续命学》的课程到底会带来什么样的不同,会给大家带来何种收获,我在这里讲一个文章案例,并提出一些问题。请大家利用课间的时间思考一下,我们下节课一起讨论一下。这篇文章是从2015年的《心脏病基础研究》中找的一个。

有一个著名的假说,说上帝给每个物种心跳的次数都是相同的,谁先跳完谁先死。也就是说,心跳越慢,续命越久。那么这个人就做了这样一个实验,他用一种药物处理小鼠,使其心跳减慢15%。那么这个效果是什么?心跳减缓的小鼠,与对照组相比它们居然获得了生命周期15%的续命!

请大家思考这样几个问题:

1.      是否能通过这个现象得出结论:心律和续命能力有关?还需要补充哪方面的证据?

2.      他应该怎样设置对照?

3.      请提出可能的原因,并设计实验证明。

4.      如何对实验数据进行处理?

好了,我们这节课先到这里,10分钟后我们继续。

这篇文章并非钓鱼文而只是脑洞文。本文也有其严肃之处。首先,本文所描述的课堂是我觉得收获最大的一种模式:压力很大但是有挑战性。老师的讲课方式,虽然可以看出遣词造句水平有限,但可以看出是认真准备、具有启发性的,而且老师也看上去对这个领域很熟悉且逻辑性较强。其次,这个文章反思了我所了解到生命科学的范式,借助一个并不存在的“续命学”对生命科学的未来进行讽刺的展望,同时在考虑现在科学家们承诺的“不久的将来”就会实现的技术到底有哪些是真的会实现的(作者对此采取了谨慎的、悲观的态度)。文章关于续命学的特点的描述从某种意义上也是关于整个生命科学的特点的描述。这个时间的设定大概是10年以后,但是文中避免给出具体年代的线索。第三,作者意图对学术界独特的表达方式进行嘲讽,借助一个并不存在的学科嫁接到我们在课堂上、学术报告会上、项目申请书上和答辩上经常听到的语言里,从某种意义上试图展示这种语言的荒诞性,揭示某些(XXX学、X学、大XX之类“显学”的)范式。最后,本人对衰老领域并无不敬,对文中提及的真实的工作表示感谢——但是文体所限,恕难加引文。另外,本文有部分内容来源于几篇综述性文献。




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