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辛亥革命以来中国5大医学发明 AME Survey-2 简版

已有 403 次阅读 2019-8-23 11:20 |系统分类:科研笔记

辛亥革命以来中国5大医学发明 AME Survey-2 简版

王毅翔,肖凡   香港中文大学医学院  Email: yixiang_wang@cuhk.edu.hk.

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目的:本次调查旨在选出调查辛亥革命(1911)后中国大陆地区重要医学发明。 材料和方法:由丁香园 (www.dxy.cn) 提供平台从20141229日至201525日进行在线调查。用电子邮件邀请丁香园注册用户参加,提名04个辛亥革命以后中国大陆的医学发明。如参与者选择“0”,意味着他/她认为没有重要医学发明,或者他/她不知道任何重要医学发明。重要医学发明指:1) 具有实用价值,能提高医疗服务质量;  2)不只是引进西方的技术,但可以包括对于现有的西方技术进行重大改良;  3) 不应只是重要的理论发现而对提高医疗服务无直接效益。结果:1513 位丁香园注册用户参与调查。489(32.3%), 441(29.1%), 342 (22.6%)150(9.9%)91(6.0%) 位参与者分别提供了01234项提名。1)青蒿素用于治疗疟疾(523项目团队,1972); 2)三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病的治疗(张庭栋及其同事,20世纪70年代); 3)断肢再植 (陈中伟及其同事,1963), 4)全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病(王振义及其同事,1988); 5)伍氏口罩及鼠疫防治(伍连德, 1910),分别获2759691538票提名,为辛亥革命后中国大陆五大医疗创新发明。结论:通过投票提名产生五项辛亥革命后中国大陆重要医学发明。但只有全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病在中国文化大革命结束后完成。

 

本次调查旨在选出调查辛亥革命(1911)后中国大陆地区重要医学发明。辛亥革命标志满清统治结束,中国开始全面接触西方文明。

材料和方法

20141229日至201525日由丁香园(www.dxy.cn)提供平台 进行在线调查。由电子邮件邀请丁香园注册用户参加此次调查。为了吸引用户参与,完成调查后可获得能用来下载丁香园资料的5个丁当币。调查问卷要求参与者填写个人资料,包括地理位置、医院等级、专业及其目前职位级别,并提名04个辛亥革命以后中国大陆的原创医学发明。如参与者选择“0”,意味着他/她认为没有大陆原创重要医学发明,或者他/她不知道大陆原创重要医学发明。填写1或以上的人需写出创新发明的名称,而参与发明的主要人员及时间则为选填项。建议参与者收到邀请邮件后思考几天再填问卷。这份调查的最初目的是基于投票提名情况选出辛亥革命后中国大陆的十大原创医学发明。 重要原创医学发明需为:1)具有实用价值,能提高医疗服务质量;  2)不只是引进西方的技术,但可以包括对于现有的西方技术进行重大改良;  3)不应只是重要的理论发现而对提高医疗服务无直接效益; 4)不应只是以发表高分文章为目的; 5)通常不包括大规模的群众运动。通过参考中英文文献及向同事咨询,作者认真仔细核对了多于1票的的所有提名。

结果

 

共有1513 位丁香园用户参与了投票,与AME-001调查参与的人数大致相同(1,513 vs1,663)。参与者的地区分布见图1。参与者的专业包括内科(33.5%)、外科(26.2%)、肿瘤(5.1%)、麻醉科(4.56%)、放射科(4.5%)、急诊科(4.2%)、妇产科(3.0%)、儿科(2.6%)、研究机构(2.4%)、检验(2.3%)、药学(2.0%)、耳鼻喉科(1.7%)、口腔科(1.2%)、皮肤科(1.1%)、病理(0.9%)、康复科(0.9%)、初级卫生保健科(0.8%)、眼科(0.6%)、精神病科(0.5%)、及其他(1.6%)。医院等级分布中来自三级医院占75.9%,来自二级医院占16.1%,来自一级医院占2.6%,其他占5.4%。职称分布中主任医师占4.6%、副主任医师占13.1%、主治医师占30.5%、住院医师占25.6%、其它临床医学或医学科学的研究生、护士、医院行政人员等占16.2%。本次调查中489 (32.3%) 441(29.1%) 342(22.6%) 150(9.9%)91(6.0%) 参与者分别提供了01234项提名。卡方检验显示职称较高的参与者提名项目更多(P<0.001,图2)。

作者认为由上海生物化学研究所、上海有机化学研究所和北京大学三个单位合作完成的人工合成结晶牛胰岛素(1965年,473)及汤飞凡教授用卵黄囊培养沙眼衣原体(1957年,39)均属科学成就,而不是医学创新发明因其未能即时有利于医疗健康。针刺麻醉获得7票,但因其效果有限未能在临床广泛使用,故亦未能计入重要原创医学发明。根据本次调查结果我们选出: 1)青蒿素用于治疗疟疾(523项目团队,1972); 2)三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(张庭栋及其同事,20世纪70年代); 3)断肢再植 (陈中伟及其同事,1963), 4)全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病(王振义及其同事,1988); 5)伍氏口罩及鼠疫防治(伍连德,1910),分别以3759691538(3)共计五项,成为本次投票产生的辛亥革命后中国大陆的重要医学创新发明。

讨论

最初我们希望能提名出辛亥革命后中国大陆的10大医学创新发明,但根据最终投票内容只提名五项。我们未能核对只有一票的提名,尽管这其中可能有重要发明。原因一是我们不能将只有一票的提名排序,二是不能排除自我提名的可能性。除了图3中列出的,我们仔细考虑了所有其他投票大于1的提名,但它们都不符合我们的标准,即1) 1911年以后的中国大陆原创发明; 2)具有临床实际价值; 3)至少在中国为同行广泛采纳使用。笔者对图3中的七项提名诠释如下。

1.人工合成结晶牛胰岛素

人工合成结晶牛胰岛素获得最多投票(473)。然而这属于科学成就的范畴并非医学发明,因为这项成就并没有直接提高医疗服务质量(合成方法不能产业化)。人工合成结晶牛胰岛素由上海生物化学研究所、上海有机化学研究所、北京大学三个单位于1965年协作完成[3,4]

在国际层面,1922Banting等人发现提纯胰岛素可适用于糖尿病患者[5]。此后制药公司Eli Lilly迅速在提纯工艺上取得了突破。在基因工程进步前,提纯动物来源的胰岛素一直是治疗糖尿病的选择。1923年,FrederickG. BantingJorn James Rickard Macleod因为对胰岛素的研究获得诺贝尔生理医学奖。但在1916年就职于罗马尼亚布加勒斯特医科药科大学的生理学教授Nicolae Paulescu研制出了一种胰岛素提取物,该提取物注入糖尿病的狗模型体内时能使其血糖水平恢复正常[6]。有人认为Paulescu也应被授予诺贝尔奖 [7]

胰岛素分子结构由英国分子生物学家Frederick Sanger确定[8-11]。他因此获得1958年的诺贝尔化学奖。一般认为德国亚琛工业大学的HelmutZahn和美国匹兹堡大学的Panayotis Katsoyannis1963年首先人工合成了胰岛素[71213]

1978年贝克曼研究所的Arthur Riggs KeiichiItakuraGenentechHerbert Boyer 合作,成功使用基因工程使大肠杆菌生产”人”胰岛素[14]。目前世界范围内使用的胰岛素都是生物合成的”人”胰岛素或其衍生物[15]

2.青蒿素

青蒿素及其衍生物具有快速治疗恶性疟原虫疟疾的作用。该药物也越来越多地用在治疗间日疟原虫疟疾。

早在两千年前中医就有使用青蒿素治疗疟疾的记载。最早的记录可以追溯到公元前200年在汉代马王堆陵墓出土的“五十二病方”。约公元350年葛洪在“肘后备急方”也上记载了青蒿素作为抗疟疾药物的使用。1596年李时珍在《本草纲目》中提到用茶冲泡青蒿可以治疗疟疾。

1967年中国开始了代号为523的治疗疟疾中草药筛选研究计划,代表人物是中国中医科学院北京中药研究所的屠呦呦。1972523项目团队发现了黄花蒿的叶子含有青蒿素[16-18]。当时中国科学家列出了近5000种可能治疗疟疾的中药,青蒿素是治疗疟疾的候选方案之一。在传统中草理论的启发下,屠呦呦还发现了低温提取的过程可以保障青蒿疗效。2011年屠呦呦因青蒿素研究中的重要贡献而荣Lasker- DeBakey临床医学奖。

目前青蒿素的作用机制仍在进一步研究中。

Sanofi制药公司在2013年宣布投入设备用基于生物合成的方式大批量生产青蒿酸。这种生物合成方式由加州大学伯克利分校的KeaslingAmyris(加州一家生物技术公司)联合开发[19]

尤其是在发展中国家,青蒿素挽救了无数的生命[20 ]

 

3.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病

2400年前砷就已经用于治疗一些疾病[21]。三氧化二砷(As2O3)在中国古代传统医学称砒霜,顺势疗法也有砷剂作为药物的传统[2223]。发现洋地黄的WilliamWithering15世纪也提倡砷剂治疗[24]

18世纪ThomasFowler提出了碳酸钾混合砷剂的处方[25]。砷的抗白血病作用最早在19世纪后期报道。1878BostonCity Hospital报道了两位正常人及一位‘白血病’患者使用Fowlers处方后体内白细胞计数下降[25,26]。随后砷剂用作为抗白血病药物,直至被放射疗法取。20世纪30年代因砷剂在治疗慢性白血病上功效再次受人关注[27]。在被现代化疗取代前,放射疗法后追加砷剂是白细胞的最有效疗法。

20世纪70年代哈尔滨医科大学的张庭栋及其同事,更近一步研究了砷剂对治疗急性早幼粒细胞白血病的效果[28-31]。到1979年时张庭栋和他的团队已经得出了砷剂可以治疗白血病,尤其对急性早幼粒细胞白血病效果更佳,这一沿用至今的结论。

 

 

1998Soignet[32]用砷剂治疗12例复发的急性早幼粒细胞白血病,11例有完全疗效。Soignet等的文章使砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病获得国际认可并推广。饶毅和WY Au对此过程做了详细描述[3334]

现在三氧化二砷的商品名为Trisenox,已经通过美国FDA认证用于治疗对一线药物即全反式维甲酸不敏感的急性早幼粒细胞白血病。

2003年香港大学研制了三氧化二砷的口服制剂[35-38]。口服制剂对门诊病人及长期治疗的患者带来很大方便。

4. 断肢再植

断肢再植有悠久的历史。1814WilliamBalfour发表了第一篇关于手指再植的报道。Balfour的儿子食指和中指中节指骨处被绞断,Balfour将其成功修复[39]。随后Thomas Hunter第一次完成拇指再植手术。但这些断肢再植均未实行血管吻合。Douglas Foster 1964年发表了关于断肢再植后自主功能恢复的报道[40]

Halsted, HopfnerCarrel19世纪80年代同时开展了很多关于断肢再植及血管吻合的实验,为血管外科奠定了基础[41]Carrel博士因为其在血管吻合方面的研究和开展肾移植的领头作用,获1912年诺贝尔生理医学奖。随着缝合材料和手术器械的逐渐进步发展,尤其是手术室显微镜的发展,断肢再植技术更加完善。HarryBuncke发明了第一套手术显微镜仪器[42]JacobsonSuarez 1960年完成了显微镜下血管吻合[4344]

1962年美国波士顿麻省总医院的Ronald Malt其团队完成了世界上第一例修复肱动脉的断肢再植手术。修复的是一个12岁小孩的手臂,术后孩子的手臂得以保全[45]

中国首例断肢再植于1963年完成,由上海市第六人民医院的陈中伟带领[46-47]。此次手术成功再接了一个机械工的前臂远端。在此之后,陈中伟还开创了很多显微外科的研究,包括再植手指,保留切断的末端,重建修复肌肉、神经及血管等[48-53]

Kleinert等在1963年进行了第一次拇指部分截断后动脉吻合术[54]1965Shigeo KmatsuSusumuTamai首次运用微血管吻合技术完成了断指再植[55]

5. 全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病

全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的发现过程已有详细记载[3356]Breitman[57]1980年发现全反式维甲酸及顺式维甲酸均能诱导HL-60分化为成熟细胞。1981Breitman[58]用两个急性早幼粒细胞白血病病人的外周血观察白细胞对全反式维甲酸的敏感性,发现细胞可以被诱导分化。1983Honma[59]报道全反式维甲酸可以诱导急性早幼粒细胞白血病病人白细胞的分化。1983Koeffler[60] 总结了体外研究,认为全反式维甲酸及顺式维甲酸对诱导急性早幼粒细胞白血病的白细胞分化作用相同。1983,1984, 1986年均有关于顺式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的个案报道[61-64]

1987年上海第二医学院王振义报道了使用全反式维甲酸(单独或联合其他药物) 治疗六个急性早幼粒细胞白血病患者[65]。随后在1988年王振义研究小组在Blood上发表了他们使用全反式维甲酸治疗24个急性早幼粒细胞白血病病人的案例[66]

1989Chomienne[67]比较了两个病人分别使用全反式维甲酸和顺式维甲酸的效果,结论认为全反式维甲酸更有效。1990年法国的同一研究小组报道全反式维甲酸比顺式维甲酸的更有效[68]。随后全反式维甲酸的作用也得到中国医生证实[69]1991Warrell[70]证实了王振义和法国Degos研究小组的结论。1997Tallman[71]报道了在346位急性早幼粒细胞白血病患者的结果,他们比较了全反式维甲酸和之前柔红霉素加阿糖胞苷的标准疗法,发现全反式维甲酸在诱导治疗和维持治疗上都更有效。

全反式维甲酸配合化疗药物是目前治疗急性早幼粒细胞白血病的首选方案。近期一个3期临床多中心试验比较全反式维甲酸配合化疗药物和全反式维甲酸配合三氧化二砷治疗低危和中危的急性早幼粒细胞白血病病人,发现全反式维甲酸加三氧化二砷疗效更佳[72]。另一随机临床试验比较了全反式维甲酸配合化疗药物及全反式维甲酸加三氧化二砷在疗效及毒性的差异,结论发现病人生活质量结果支持全反式维甲酸联合三氧化二砷对于低危和中危的急性早幼粒细胞白血病病人作为首选方案[73]

6. 卵黄囊培育沙眼衣原体

1904Waelsch描述了一种症状轻微的非淋球菌感染尿道炎。膀胱尿道镜检查发现这种尿道炎症所致的粘膜结节样改变与沙眼十分相似[74,75]。在1907年,将一位男性沙眼患者眼刮片感染给猩猩后,Ludwig HalberstaedterStanislausvon Prowazek在猩猩眼结膜刮片上发现一种细胞内包涵体[76]。因为他们发现这种细胞内的包涵体可以透过滤膜,并且只在动物上进行培养,学者们认为这种病原体是一种病毒,一直到20世纪60年代中期这种观念都被广泛采纳。1909HalberstaedtervonProwazek首次描述了在新生儿发现类似沙眼致病体的病原体[77]。第二年FrietschHeyman发表了个案报道了新生儿结膜炎患者的结膜刮片及其母亲的宫颈刮片中发现这种类似沙眼致病体的包涵体。

1907Halbersaedtervon Prowazek首次给予定义次后沙眼病原体的命名修改了好几次。 1935Busacca称其为沙眼立克次体,用来表达在形态学上沙眼病原体及立克次体相似性[80]1945Jones等人引入术语‘衣原体’[81]Rake1957年首次命名‘沙眼衣原体’。后来PageStorz给出了更细致的分类[82, 83]。在20世纪60年代中期,学者证实了这些致病原实际上属于细菌而非病毒[84]

1930Castaneda 提出在组织样本中利用不同的着色观察立克次体和衣原体[85]。这种方法也从形态学上区分了细胞内这些衣原体包涵体及病毒包涵体。直到1970年代初,这些着色法是检出及诊断衣原体感染的直接方法。

1931-1935WoodruffGoodpasture使用受精的鸡蛋成功培育了痘病毒[86]20世纪30年代Burnet等人用同样方法成功地应用于其他病毒[87]1935BurnetRountree首次使用鸡胚绒毛尿囊膜成功培育了鹦鹉热致病体[87]。同年Miyagawa等人使用同样的方法成功培育了腹股沟淋巴肉芽肿致病体[88]1940Rake等人用鸡胚卵黄囊成功地重复了这个实验[89]

长期以来各方学者尝试用鸡胚培育沙眼衣原体都没有成功。1957年北京生物制品研究所的汤飞凡等人使用卵黄囊成功培育沙眼衣原体[9091]1958CollierSowa成功地重复了汤飞凡等人的研究[92]。最后1959Jones等人成功分离出了沙眼结膜炎包涵体,即沙眼衣原体[93]

MacCallumFindlay1938年发现淋巴肉芽肿的致病体 (衣原体)对磺胺类药物敏感[94]Thygeson报道了磺胺类药物成功治疗成人及新生儿的(沙眼)结膜炎[95]。学者之后发现四环素类药物治疗衣原体比其他抗生素更敏感[96]。目前多西环素是治疗衣原体最有效的广谱抗生素之一[74]

7. 伍氏口罩及鼠疫防治

伍连德于1879310日出生于马来西亚槟城。他是剑桥大学第一位华人医学生,1902年毕业之后在德国、法国继续深造,学习细菌学。之后伍连德回到马来西亚在吉隆坡医学研究所继续工作。一年后他回到槟城做了一名医生,付出时间精力和自己的钱财帮助那些鸦片成瘾的人戒掉鸦片。1908年他接受袁世凯邀请出任位于天津的清帝国军医学院副院长。1910年他被派去东北,控制当时震惊全世界的肺鼠疫。在四个月的时间内伍连德领导同事们战胜了这可怕的疾病,并详细和科学记录了其过程。

值得一提的是伍连德发明的”伍氏口罩”以及他提出的火葬病患尸体及检疫措施战胜了鼠疫。191143日他在沈阳召集并主持了第一届国际鼠疫防治大会。伍连德还帮助中国医学走向现代化,成立了哈尔滨及北京医科大学,建造了20多所现代化的公立医院、实验室及研究所。他号召成立了中华医学会,并建立了第一个国家检疫所。

伍连德结束在中国大陆的杰出生涯后回到马来西亚生活。这可能也是他现在较少在大陆被熟知的原因。

8. 针刺麻醉

现已明确手术不能只依赖针刺麻醉[100-104]Madsen等分析了涉及3025位病人的13次临床试验[105]。试验中用针灸治疗多种情况的疼痛,针灸的效果被认为很小[106]Vickers等人做了一个荟萃分析[107],包括29组随机对照试验17922例病人。结果与Madse等的结论基本一致,针灸止痛的效果很小[108]

本研究有一些局限性。我们要求参与者投票提名重要创新发明,然而‘重要’是主观的判断。我们没能仔细研究只有一个提名的项目。还有些重要发明可能有待于中国医学行业的进一步确认。另外是参与调查的总数人数还是较少,而且主任医师与副主任医师的比例只占总数的4.6%13.1%

 

 

披露:

1.本次研究主要目的并非精确记录近代中国的医药发展史,而是记录本次投票提名。因此各个项目的参考文献引用上可能存在一些不均衡。

2. 除自己国家创新发明外,作者也认为及时将西方先进技术引入中国也同样重要,并且能节省自我研发成本。

3. 本文作者认为人工合成结晶牛胰岛素(1965年)以及汤飞凡教授的沙眼衣原体培育(1957年)是科学成就而不是医疗发明。由于作者在合成化学和微生物学知识方面的局限性,未能完全诠释这两个科学成就的重要性。此外作者钦佩汤飞凡教授为中国医疗事业做出的巨大贡献。

4. 本文中文版从英文版翻译而来,如与英文版有歧义,以英文版为正确解释。

参考文献请参见英文原版。

Wáng YX, Xiao F. Top five medicalinnovations in China mainland since Xinhai revolution (1911): results of AMEsurvey-002. Quant Imaging Med Surg 2015. ;5:453-66.




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1 杨正瓴

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