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表观基因组的诱惑:表观基因组学引论 精选

已有 5013 次阅读 2016-5-29 09:57 |个人分类:人类基因组计划|系统分类:科研笔记

表观基因组的诱惑:表观基因组学引论


李升伟/编译



1920年,Winkles将基因(GENes)和染色体(chromosOMEs)两个单词组合在一起,组成了基因组(GENOME)这个单词,它用于描述生物的全部基因和染色体组成,是生物遗传信息的总和。《牛津英语词典》于1926年对“genome(基因组)”一词进行了定义,但是到目前为止还没有见到其对“epigenome(表观基因组)”术语的记述,如果有的话,它应该介于“epigenist(外生论者)”和“epigenous(地面生长的)”两个单词之间。今天不断扩张的表观基因组学,主要是在不断积累的基因组静态DNA序列基础上对动态的(基因组)管理层知识进行探索,实现这些的主要是对DNA(羟)甲基化、组蛋白标记物和展开染色质进行定位的新的高通量技术。已经得到的基因组学数据还不能使我们对这些特征的定位进行作图,但是已经为探索高通量数据的生物学意义提供了基本的条件,并因此而提升和推进了表观基因组学进入主流生物学的最前沿。


DNA甲基化不应该存在的地方


DNA甲基化在生命树中的广泛存在是个不争的事实,但是也有一些引人注目的例外:比如一种名叫美丽隐杆线虫的模式生物物种就是一种真正的无甲基化区域。按照常规的发散性思维来考虑,人们曾经认为DNA甲基化在整个线虫门中正在丢失之中。但是,研究旋毛虫的学者们现在彻底击碎了这种假说,因为他们第一次发现了DNA甲基化在线虫门中的存在。与独立生存的美丽隐杆线虫不同的是,旋毛虫是一种寄生生物,其引人注意之处在于,在人类健康和农业生产中,它都可以作为广泛传播的血液系病原体来形成令人难以解决的问题。旋毛虫属于线虫纲的一个基本属类,早在前寒武纪晚期的几亿年前就从美丽隐杆线虫趋异出来,因此似乎有这样的可能性:它保留了一种DNA甲基化机制,这种机制可能在祖先线虫中就存在了。旋毛虫中的DNA甲基化可以很容易地解释:一种以前不受关注的、根据DNA序列推断的DNA甲基转移酶在旋毛虫基因组中是存在的,按功能进行定名,它是一种DNMT3直系同源物,DNMT3是一种充满魅力的基因,人们在任何其它线虫中还没有发现相似基因。但是,更加令人难以解释的是,在本期中发表的论文中,报道了一种名为Oxytricha trifallax(尖毛虫)的纤毛虫中存在的DNA甲基化现象,这是一种还没有可识别的DNA甲基转移酶的生物。对尖毛虫的研究发现甲基化起到了一种在基因组重排期间DNA消除位点的一个标记物,是有纤毛的原生生物学的一个标签性特征。转化为羟甲基化是这个过程中的一个关键步骤,与神秘消失的甲基转移酶不同的是,根据DNA序列推断的羟甲基化生成Tet酶类的直系同源物可以在尖毛虫基因组中发现。


人类健康中的DNA甲基化:疾病原因或疾病相关性?


启动子甲基化的变化已经在癌症中得到了频繁报道,尽管这些改变是如何与癌发生相关联的原理还不清楚。对几种人类癌症启动子中CpG岛甲基化的详细分析发现,在那些癌前组织中已经甲基化了的位点发生了甲基化过度现象,因此它不太可能对基因沉默有什么贡献。除了甲基化过度现象外,一些启动子的甲基化不足现象也已经与癌症相关联。另外一项研究显示,以前在一种非基因毒性的癌发生的啮齿动物模型中观察到的甲基化不足现象,是由甲基化位点转变为羟甲基化中间体所产生的一种活跃的脱甲基作用机制的产物。一篇相关研究文献讨论了新的癌症表观遗传学模型,是近期对甲基化不足的新发现。不论它是归因性的还是相关性的,与癌症相关联的启动子DNA甲基化变化可以毫无疑问地成为一种有用的生物标记物,这在一篇取自神经母细胞瘤样品的预后甲基化生物标记物得到成功鉴定的文章中得到了证明。在这项研究中,两项全基因组分析方法研究的数据被使用文献挖掘方法进行整合来分析寻找生物标记物,然后使用一种甲基化特异性PCR实验进行认证。癌症DNA甲基化生物学标记物的有效使用,取决于是否得到肿瘤细胞样品。对于其它疾病来说,检测一种更为便宜的细胞类型比如血液是有可能的,因为受累组织的取样可能是更加具有浸润性的。但是,这样一种策略依赖于这样的假定:有问题的DNA甲基化生物学标记物分布在多种组织中。


表观基因组死亡匹配:各种相关内源性逆转录病毒与基因


关于重复元件倾向于对人类基因组进行惩罚的浩劫,它可能在一些时候在心力衰竭的情况下是事实,在大多数情况下受到DNA甲基化过度的阻抑。本期一篇论文的作者们奇怪的是,DNA甲基化从重复元件进入到基因启动子的任何漏出,是否可能在一个基因定位在一个重复序列的近邻部位时发生。在一项对小鼠内源性逆转录酶的检查中,人们观察到在大多数情况下,DNA甲基化的传播在其到达基因启动子之前是存在的。基因组是如何预防这些启动子受到甲基化过度的呢?该研究提供了证据表明H3K4me3CTCF富集形成的一种防卫性屏障,而常规代表常染色质的H3K4me3甚至侵入到了内源性逆转录病毒元件本身。


一个组蛋白,一个故事


对遗传密码的解析是一项长达十余年的对一些世界上最聪明的思想(如同领带设计者们那样)进行实现的任务,但是理解每个密码子所包含的指令意义已经被证明极其简单的任务,相对于阐明每个组蛋白修饰的意义来说。本期的一项研究使用CHIP-seq和质谱仪技术,对小鼠和人类胚胎干细胞以及神经元祖细胞中的组蛋白标记H2A.Z进行了特征鉴定。该研究阐明了此标记的生物学,在以前的工作中已经报道了它拥有多样但是混乱的功能谱系,并鉴定了一种新的H2A.Z的双向修饰形式,也就是兼具N末端乙酰化和C末端遍在蛋白化。多孔梳介导的基因沉默机制中的H3K27me3标记物与拟南芥菜中全基因组倍增后的旁系同源物趋异相关联。表观基因组学在植物中扮演了一种特殊而神奇的角色,它们相对于动物的可动性缺乏来源于一套强有力的表观基因组,能够快速应答于环境的变化。

(原文遗失,待查。)

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