征服阿尔茨海默氏病

研究人员正在寻找药物组合、疫苗和基因疗法，以打造下一代的治疗方法。

编译 李升伟 茅 矛

（特趣生物科技有限公司，广东深圳，中国）

脑部扫描显示阿尔茨海默氏病造成的损伤程度。图片来源：泽丰/科学图片库

2022年12月，国际阿尔茨海默氏病2022年会将终身成就奖授予给了著名神经病学家蕾莎•斯珀林（Reisa Sperling），这是国际学术界对她过去研究工作的充分肯定，而更令她感到兴奋的是该领域面向未来的研究工作。斯珀林目前在马萨诸塞州波士顿市的哈佛医学院一个实验室工作，当接受采访时，她紧紧抓住麦克风，轻松而自信地回答有关的提问。她说：在度过了30多年令人沮丧的时间研究阿尔茨海默氏病之后，终于有证据表明她和她的同事们的研究方向是正确的，“但这仍然不够”。

就在该会议召开的几个月前，有关研究人员宣布，一种名为仑卡奈单抗（lecanemab）的抗体药物明显降低了一项临床试验参与者大脑中淀粉样蛋白斑块的数量，并减缓了他们认知能力的下降。在临床试验中，治疗使病人病情恶化速度减缓了25%，这足以让参与者多活几个月。她说：“但真正征服一种影响全球数千万人的破坏性疾病是另一回事。”更重要的是，在美国以Leqembi的商品名销售的仑卡奈单抗是一种艰难的治疗方案，它必须由专业护理人员通过静脉注入；由于这种药物可能导致潜在的危及生命的脑肿胀和脑出血，服用它的人必须定期进行监测。

尽管存在这些问题，但仑卡奈单抗的结果巩固了这样的希望：如果及早给予治疗，阿尔茨海默氏病最终可能是可以得到防治的。这一成功也提出了另一种可能性：这种药物和未来的药物可以联合使用，用于治疗疾病的不同阶段，这些阶段通常由不同的分子控制。很少有人指望单一疗法能解决问题。但联合治疗试验既昂贵又复杂，因为每种药物都必须单独进行测试，也必须与其联合用药一起进行测试。在该领域，人们的信心增强不仅是因为抗淀粉样蛋白抗体的成功。医生的橱柜里堆满了潜在的新疗法，以及现在正在重新使用的老旧药物、也就是所谓的老药新用策略。

充满前途的组合用药

阿尔茨海默氏病的病程有一个漫长而无表现的开端。首先，由粘稠的淀粉样β蛋白团组成的斑块开始在大脑中聚集。它们很快被一种叫做小胶质细胞的免疫细胞包围，小胶质细胞试图将它们吞噬掉，但最终失败了。这些斑块的大小和数量不断增加，但多年甚至几十年都不被人们注意到，直到它们导致另一种称为tau蛋白的蛋白质积累到有毒水平，并在大脑周围缠结扩散。科学家们仍在研究这一系列事件是如何发生的，但只有当它进行得很顺利时，认知症状才会开始出现。该症状的严重程度与tau蛋白缠结的程度相关。迄今为止，针对tau蛋白的个体化疗法在临床试验中表现不佳。但科学家们认为，当与抗淀粉样蛋白治疗相配合使用时，抗tau蛋白药物可能会更有效。

密苏里州圣路易斯华盛顿大学的神经病学家兰德尔•贝特曼（Randall Bateman）说：“我们知道淀粉样蛋白以某种方式推动了病理性tau蛋白的积累，然后这些tau蛋白像野火一样在大脑中蔓延。所以我们认为在试图扑灭tau蛋白缠结之火的同时，去除助长火焰的物质是有意义的。”

兰德尔·贝特曼(左)和同事将进行一项抗tau蛋白和抗淀粉样蛋白抗体的试验。图片来源：马特·米勒/华盛顿大学医学院

贝特曼和他的同事们于2015年开始酝酿这样一项试验，最近有迹象表明，淀粉样蛋白疗法可能被证明有效。去年，他们启动了一项名为Tau NexGen的国际试验，在这项试验中，他们招募了168名参与者，他们都有可能在年轻时患上阿尔茨海默氏病，通常在30多岁、40多岁或50多岁；他们的一个基因发生了突变，导致他们过度产生β淀粉样蛋白。根据他们是否已经出现痴呆症状或预计在未来10年内出现症状，参与者被分为两组。所有参与者均将接受仑卡奈单抗和tau减少抗体治疗，但顺序不同。无症状者将接受抗tau抗体E2814治疗1年，然后加用仑卡奈单抗；有症状组将接受6个月的仑卡奈单抗治疗，然后添加E2814。进行这项试验的研究人员希望他们可以通过这种设置来了解最佳的治疗组合。更多的抗tau蛋白药物最终将被纳入这项研究，预计试验的首次结果将在2027年之后公布。

Tau NexGen是目前正在进行的针对该疾病的联合治疗的第一项临床试验。在美国，一项类似的试验正在计划中，用于治疗散发的迟发性阿尔茨海默氏病，这种疾病影响老年人，占病例的绝大多数。美国国立卫生研究院（NIH）预计将在未来几个月决定是否与制药公司共同资助这一被称为ATP试验的努力，以一种公私合作的伙伴关系加以实施。如果成功，招聘工作可能从2024年开始。

许多制药公司和生物技术公司正在开发抗tau蛋白疗法，一些作为抗体，另一些使用其他小分子或更新的遗传方法来阻止病理形式的tau蛋白的产生。ATP试验的共同负责人、加州大学旧金山分校的神经病学家亚当•鲍克瑟（Adam Boxer）说，已经有几家公司正式表示有兴趣参与试验。就像Tau NexGen一样，这将是一种预防性试验。参与者将很少或没有可检测的症状，但将从血液测试和脑部扫描中得到证据，表明他们的大脑中含有斑块和tau蛋白缠结的早期迹象。6个组将有约900例参与者，他们将单独接受两种tau蛋白疗法中的一种或与仑卡奈单抗联合治疗、单独接受仑卡奈单抗或安慰剂治疗。

研究团队希望，抗tau蛋白治疗将增强仑卡奈单抗的适度利好，而且，通过减少斑块负荷，仑卡奈单抗将为抗tau蛋白治疗的发挥创造更好的条件，从而形成良性循环。这些试验的关键是建立一系列敏感的新生物标志物，它们是对大脑或血液的测量指标，可以读出疾病状态。脑部扫描监测淀粉样斑块和tau蛋白缠结体的存在及其严重程度；对血液或脑脊液的检测可测量病理链中的许多其他分子，如不同形式的淀粉样蛋白和tau蛋白。研究人员期望他们获得的大量分子和临床数据将有助于揭示更多关于阿尔茨海默氏病的机制。鲍克瑟说，“迄今为止的证据表明，tau蛋白是阿尔茨海默氏病症状、残疾和最终死亡的引发剂，但这一假设需要在人类身上进行验证。”

联合治疗试验的缺点在于：它们复杂且管理成本高。鲍克瑟估计，ATP试验将花费数亿美元，尽管有了新的生物标志物、使试验更加有效。抗体本身就是昂贵的疗法，仑卡奈单抗将以每年26,500美元的价格上市；阿杜卡努单抗（在美国以Aduhelm的商品名出售）最初一年的治疗价格为5.6万美元，但在公众的强烈抗议下，制造商将价格减半。

这些药物对病人来说也不方便，因为它们必须每隔几周输注一次。美国阿尔茨海默氏病临床试验联盟的领导人、南加州大学圣地亚哥分校的神经病学家保罗•艾森（Paul Aisen）说，临床试验的数据表明，将需要终生治疗。“当输注停止时，疾病似乎会反弹，因为长期的抗体治疗是不切实际的，我们认为，一旦抗体清除了斑块，用一种阻止肽生成的口服药物来维持低淀粉样蛋白状态可能是有意义的。”

这种化合物确实存在。从2010年前后开始，研究人员试验了一系列口服药物，目的是通过降低β-分泌酶和γ-分泌酶中的一种酶的活性来减少大脑中的淀粉样蛋白，也就是说，这两种酶是产生淀粉样蛋白的关键。但这些药物的临床试验都失败了，人们对它们的兴趣也随之枯竭——直到他们得到第二次机会。

其他成分

2018年，一些制药公司决定，与彼此、以及由阿尔茨海默氏病协会（一个总部位于伊利诺伊州芝加哥市的患者权利游说团体）召集的一组专家分享来自六项失败试验的机密临床数据。该协会希望从这些灾难性的临床试验中尽可能多地学到东西，每项试验都测试了一种不同的β分泌酶抑制剂。没有一种药物显示出益处，更糟糕的是，许多药物都有毒性副作用，包括在某些情况下，认知功能为之恶化。该协会希望对试验数据进行详细讨论，而不是将这些数据束之高阁。该协会的首席科学官玛利亚•卡里罗（Maria Carrillo）说，目标是“帮助该领域更多地了解这些试验性药物所针对的与疾病相关的生物学”。

阿尔茨海默氏病的典型特征：斑块(大团)和tau蛋白缠结(小团)。图片来源：西蒙·弗雷泽/科学图片库

该协会于2021年发表的一篇综述论文指出，由于在试验参与者中可能已处于疾病晚期，这类药物无法改善症状，而较小剂量可以避免副作用。艾森认为，一旦现有的斑块被抗体清除，低剂量使用这些药物来阻止斑块复发应该是可能的。

针对γ-分泌酶为靶点的一批临床试验也以失败告终。但研究人员并没有放弃这个目标，而是一直在研究一种更细致入微的方法。他们希望改变这种酶的行为，而不是完全阻断这种酶，这导致了试验中观察到的毒性副作用。一种这样的调节剂将在今年进行早期临床试验。这种药物可以口服，它能使酶将淀粉样蛋白切割成更短的蛋白质，这些蛋白质无毒，甚至有保护作用。该试验将由马萨诸塞州波士顿市的一家新初创公司Acta Pharmaceuticals主办，并由NIH资助。

正在被考虑用于联合试验的大多数药物靶向于淀粉样蛋白或tau蛋白。但也有一些早期的方法，试图改善大脑的自然免疫防御机制，以对抗阿尔茨海默氏病。研究人员再一次从易患此病的基因突变家庭了解到了很多。这种突变发生在一种叫做TREM2的基因中，它产生了一种TREM2蛋白质分子、位于大脑的免疫细胞——小胶质细胞的表面。德国慕尼黑市路德维希•马克西米利安大学的神经科学家克里斯蒂安•哈斯（Christian Haass）说：“调节小胶质细胞可以使它们更有效地清除斑块或阻止淀粉样蛋白的病理性扩散，特别是如果首先通过抗淀粉样蛋白治疗来减少斑块负荷。”他正在小鼠身上进行实验，以测试一种与TREM2蛋白结合并激活小胶质细胞的抗体如果与抗淀粉样蛋白疗法同时使用，可能会如何发挥作用。类似的抗体作为单独治疗正在进行早期临床试验。

疫苗、基因和血浆

更多抑制阿尔茨海默氏病的方法正在进入临床试验。研究人员的目标是通过疫苗、病毒载体或输血将有用的分子输送到大脑。2002年，抗淀粉样蛋白疫苗的第一次临床试验被叫停，当时一些参与者被观察到脑部炎症反应。目前，有几种抗tau蛋白和抗淀粉样蛋白疫苗正在制备中或处于早期临床试验阶段。它们包含tau蛋白或淀粉样β蛋白片段，经过选择和包装以避免严重的炎症反应。它们的设计目的是刺激大脑的免疫系统来识别并破坏蛋白质的完整版本，主要目的是预防疾病或减缓早期疾病的进展。科学家们甚至试图开发同时攻击tau蛋白和β淀粉样蛋白的疫苗。

其他研究人员正将赌注押在基因疗法上，以攻克由基因突变引起的多种形式的阿尔茨海默氏病。APOE基因编码一种参与脂肪代谢的蛋白质，其不同的形式以不同的方式影响患阿尔茨海默氏病的风险。APOE4等位基因与风险增加相关，而APOE2等位基因则降低风险。在这项开放标签的试验中，所有参与者都接受了这种疗法，总部位于纽约城的Lexeo Therapeutics公司招募了15名有轻度阿尔茨海默氏病症状的志愿者，他们都有两个APOE4基因的拷贝。他们想测试携带APOE2基因变种是否会减轻高危基因的有害影响。所以他们把基因连接到一个病毒载体上，然后直接注射到志愿者的脊髓液中。

基因移植似乎取得了成功。Lexeo公司去年报告说，在基因注射一年后，在一些参与者的脊髓液中检测到APOE2基因，到目前为止没有观察到严重的副作用，并且参与者的tau蛋白水平已经下降。现在评估疾病进展是否因此而减缓还为时过早，但参与者将接受监测，直至2028年。基因疗法并不适合于所有人，因为已知的基因突变只决定了一小部分阿尔茨海默氏病例。但是替代疗法的概念已经被其他人接受了。位于加州圣卡洛斯市的Alkahest公司已经完成了一项小型临床试验，测试年轻人血液中的一些因子是否可以替代在衰老过程中失去的因子。

一些研究人员使用较低技术水平的方法取得了成功。例如，一项仔细对照的大型试验表明，在轻度认知障碍患者中，18个月的有氧运动或拉伸可阻止认知功能下降，这表明了在药物治疗期间维持运动方案的价值。

现在说这些潜在的新疗法中的哪一种（如果有的话）会成功还为时过早。大多数研究人员认为治疗将需要个体化：处于不同疾病阶段的个体需要不同的治疗。艾森说：“很高兴看到有这么多可行的方法被采用。但我们还有很长的路要走。”斯珀林说，尽管如此，经过临床测试的选择范围仍然令人鼓舞，“我们新的成功之光正在推动我们前进。”

资料来源：Nature

原文链接：Conquering Alzheimer's: a look at the therapies of the future  https://www.nature.com/articles/d41586-023-00954-w