罕见疼痛异常之先天性无痛症

先天性无痛症（Congenital insensitivity to pain, CIP）是一种非常罕见的疼痛极端现象，患者的温感、触觉等其他感觉与常人无异(除了失去嗅觉)，却完全无法感觉疼痛。因为无法感觉疼痛，这些患者无法对有害刺激作出必要的反应，于是在孩童时期他们便经常经历烫伤、割伤、撞伤，他们的关节和内脏有严重的损伤却不自知，甚至嚼掉自己的舌头和手指。如果没有及早的诊断和全方位的呵护，先天性无痛症患者很难存活至成年。

2006年Nature上的一篇论文，开启了无痛症研究的新纪元。论文作者记录了六个患有无痛症的个体（儿童），这六个患者分别来自三个位于巴基斯坦北部的家族，六个患者的父母都是近亲结婚。通过定位克隆和关联分析，论文作者发现这六个儿童的位于2号染色体长臂2区4带3亚带的SCN9A基因都存在突变，而SCN9A基因编码钠离子通道亚型1.7蛋白（Nav1.7），这些患者身上的突变使得Nav1.7丧失功能，从而直接导致先天性无痛症（CIP）¹。

这篇文章在疼痛学领域具有里程碑意义：疼痛感知由一套复杂的系统控制（包括特定的外周神经元和特定的中枢区域，以及其上分布的感受痛觉刺激的受体、控制电信号产生和传导的离子通道、痛觉神经递质等等），这是一直以来学界的共识；而这篇Nature的文章证实了，在这个系统中，钠离子通道1.7（Nav1.7）可能起了决定性的作用。换言之，Nav1.7好比一个痛觉的万能开关，只要将其关闭，生物体就完全感觉不到任何疼痛。

为什么Nav1.7在疼痛中有如此重要的作用呢？痛觉之所以形成，是因为我们的神经元把外界的有害刺激转化为电信号，然后把电信号接力传导到大脑，转化为痛觉。众所周知，钠离子通道是电信号的主要载体，而Nav1.7则特异性地存在于接受痛觉刺激的神经元上²。不仅如此，Nav1.7的物理特性，让其能够放大、整合原本十分微小的电信号，使痛觉神经元放电^{3, 4}。最近几年也有学者提出假说，认为Nav1.7失去活性可以导致脑内啡（内生吗啡）的含量增加，从而起到中枢抑制痛觉的效果⁵。究竟真相是什么，只有继续不断地研究才能揭开谜底。

时至今日，距离Nav1.7失活导致先天性无痛症的首次报道已经过去整整十二年，陆续有超过十个Nav1.7的失活突变被报道与无痛症有关。据我所知，我国至少有几十名先天性无痛症患者，但相关报道比较少。是否这些无痛症患者也都带有Nav1.7失活突变？有没有可能其他基因的突变也可以导致先天性无痛症？我对此很感兴趣。

虽然一直在研究钠离子通道和无痛症的关系，但我还从未见过无痛症患者。今年暑假，将有机会首次亲身接触先天性无痛症患者，还是十分期待的。读者中如果有接触到相关病例的，可以给我发邮件（lubin.chen@yale.edu），共同探讨研究。

参考文献:

1.    Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 2006;444:894-898.

2.    Toledo-Aral JJ, Moss BL, He ZJ, et al. Identification of PN1, a predominant voltage-dependent sodium channel expressed principally in peripheral neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1997;94:1527-1532.

3.    Cummins TR, Howe JR, Waxman SG. Slow closed-state inactivation: a novel mechanism underlying ramp currents in cells expressing the hNE/PN1 sodium channel. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 1998;18:9607-9619.

4.    Rush AM, Cummins TR, Waxman SG. Multiple sodium channels and their roles in electrogenesis within dorsal root ganglion neurons. The Journal of physiology 2007;579:1-14.

5.    Minett MS, Pereira V, Sikandar S, et al. Endogenous opioids contribute to insensitivity to pain in humans and mice lacking sodium channel Nav1.7. Nature communications 2015;6:8967.