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恶性黑色素瘤是最具侵害性和致命性的皮肤癌形式。一部分遗传和表观遗传方面的转变,包括在细胞周期调控、生存和凋亡途径中的缺陷,已被证实在黑色素瘤的发生过程中起重要作用。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)可以去除组蛋白N末端尾部或非组蛋白(例如转录因子)的一级结构内的赖氨酸残基上的乙酰基团。一般而言,组蛋白去乙酰化使关键赖氨酸残基的正电荷暴露出来,进而与带负电荷的DNA结合,导致染色质呈现“关闭”构象和转录失活。类似的,一些HDACs可以通过特定赖氨酸残基的去乙酰化使某些转录因子失活。已经证实,通过改变基因表达模式和抑制DNA修复,HDACs在肿瘤发生过程起重要作用。有趣的是,当用HDACs抑制剂处理肿瘤时,可以激活凋亡通路,使恶性细胞更适合于化疗和放疗,体内和体外进行都是如此。
为了克服恶性黑色素瘤的化疗抗性,Schipper等使用溶瘤腺病毒编码两个细胞凋亡的效应器、过表达p73、shRNA抑制HDAC1。p73是p53基因家族的成员之一,在各种细胞进程中起重要作用,包括细胞死亡、分化、衰老和代谢等。作者证实,在恶性黑色素瘤细胞中进行shHDAC1敲降后过表达p73可以恢复凋亡途径和协同增强细胞毒性。凋亡的重新激活是通过克服表观遗传阻滞和诱导p53/p73靶基因的反式激活来实现的。
在高度恶性黑色素瘤细胞系中,shHDAC1.p73的表达在48小时后的细胞生存能力和7天内的总细胞毒性方面表现出显著的降低。而且,当体内进行黑色素瘤异种移植并以同样的病毒感染时,研究人员从开始处理到17天内观察到了完全肿瘤消退。随后,为了确定溶瘤病毒感染后细胞凋亡途径的激活,Schipper等检测了促凋亡基因的表达水平,如Bax, Bim, Apaf-1 和 PUMA。RT-PCR分析发现,非p53或p73靶基因的促凋亡基因在病毒感染的shHDAC1和异位p73共表达的细胞中都出现上调。
该研究的结果显示,使用HDACs肿瘤特异性溶瘤靶标结合肿瘤抑制基因家族的异位表达的策略,可作为转移性黑色素瘤的一种高效的治疗方法,并有潜力治疗其他恶性肿瘤。
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GMT+8, 2024-5-15 11:32
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