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抗结核杆菌药靶蛋白的研究现状及进展(一)

已有 2992 次阅读 2015-10-16 15:27 |个人分类:论文综述|系统分类:论文交流|关键词:抗结核杆菌,药靶蛋白,细胞壁| 细胞壁, 抗结核杆菌, 药靶蛋白

抗结核杆菌药靶蛋白的研究现状及进展(一)

作者:陈聪

结核病是一种慢性缓发的重大传染性疾病,通过呼吸道传播,主要发生人体肺部感染,同时,颈淋巴、脑膜和腹膜等组织也可继发感染。病灶里出现结核结节,并伴有干酪样坏死,临床上主要表现为全身症状、咳嗽和咯血等症状。该病的病原体是结核分枝杆菌,这是一种生长缓慢的需氧菌,外形呈棒状。早期的药物(如利福平、异烟肼等)对结核杆菌具有良好的抑制作用,在临床应用中产生了很好的效果。然而近年来,滥用药物致使耐药性结核杆菌和超级耐药性结核杆菌的出现,造成抗结核药物的药效急剧下降。因此,寻找新型药物靶点研发抗结核药物迫在眉睫。

结核分枝杆菌H37Rv基因组测序工作的完成,为人们更好地从分子水平研究结核病提供了有力的后盾。基因组学研究发现,结核分枝杆菌编码了4000余个基因,含有很高的鸟嘌呤和胞嘧啶。与哺乳动物细胞相比,细胞壁是结核分枝杆菌特有的一种细胞结构,能够保护结核杆菌免受宿主细胞的免疫攻击,干扰药物进入结核杆菌细胞内部。结核分枝杆菌细胞壁是由原生质膜通过共价交联连接成肽聚糖-阿拉伯半乳聚糖-霉菌酸的网状复杂结构。破坏细胞壁的形成,可以有效地阻止结核杆菌的生存和繁殖,帮助药物的运输,促进抗结核药物生物活性的发挥。因此,结核杆菌细胞壁合成相关的蛋白成为抗结核药物研究的热点。

目前,针对结核杆菌细胞壁合成通路的关键靶点蛋白,都开发出了相应的抑制剂。以霉菌酸的合成为例,它主要通过结核杆菌的Ⅱ型脂肪酸合成酶途径(type Ⅱ fatty acidbiosynthetic, FAS Ⅱ)经过碳链起始(FabH),延伸(KasA,KasB)和终止(Pks13)最终合成碳链长度为60-90的霉菌酸(图1)。参与霉菌酸合成途径的药靶蛋白大部分结构已被解析出来,特别是与其抑制剂结合的复合物结构的解析,详细地阐明了靶点蛋白与抑制剂之间的分子作用机理,为今后进一步研究其抑制剂,并设计最佳的抗结核药物提供了重要的生物学基础。其中针对InhA的抑制剂,已开发出了一种抗结核药物用于治疗。

图1. 结核杆菌霉菌酸的合成途径

Bhatt A et al., Molecular microbiology, 64(6), 1442-1454,2007

 

除细胞壁合成途径相关靶点蛋白之外,还有不少通路也是目前抗结核药物研究的重点。总之,结核分枝杆菌靶点蛋白的结构和功能研究,为抗结核药物的研究提供了重要的理论依据,同时也为开发设计更有用的高效药物提供了一定的思路。

 




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