冠状病毒Spike蛋白简介  -  钱朝晖

冠状病毒的S蛋白（spike）组合成一个三聚体，约含有1300个氨基酸，属于第一类膜融合蛋白（Class I viral fusion protein），同类的病毒膜融合蛋白还包括HIV的Env蛋白，流感的HA蛋白，以及埃博拉病毒的Gp蛋白等。 S蛋白决定了病毒的宿主范围和特异性，也是宿主中和抗体的重要作用位点。同时也是疫苗设计的关键靶点。

与其它第一类病毒膜融合蛋白类似，S蛋白含有两个亚基（subunit）， S1和S2。S1主要包含有受体结合区（receptorbinding domain， RBD），负责识别细胞的受体。S2含有膜融合过程所需的基本元件，包括一个内在的膜融合肽（fusion peptide）， 两个7肽重复序列（heptad repeat， HR），一个富含芳香族氨基酸的膜临近区域（membrane proximal external region， MPER），以及跨膜区（transmembrane，TM）。S1蛋白可进一步分成两个区域（domain）， 即N-端区域 （N-terminal domain, NTD）和C-端区域（C-terminal domain， CTD），其中NTD的构象与galectin蛋白非常相似。大部分的冠状病毒S蛋白的RBD都位于CTD，例如SARS病毒和中东呼吸道综合症病毒（MiddleEast respiratory syndrome， MERS）等等。只有少部分b冠状病毒的RBD则位于NTD，例如小鼠肝炎病毒（mouse hepatitisvirus, MHV）。另外，牛冠状病毒（bovine coronavirus, BCoV）和人冠状病毒OC43的NTD能结合特异的糖分子（唾液酸等），它们也参与了冠状病毒的入侵过程。同一家族病毒包膜蛋白需要两个不同的区域识别宿主受体，并有效的介导病毒与细胞的膜融合过程。这是冠状病毒S蛋白跟其它一类病毒膜融合蛋白的一个重要区别之一。

   目前，已经发现的冠状病毒受体主要包括以下几种：氨基肽酶N（animopeptidaseN， APN），血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme II， ACE2），二肽基肽酶4（dipeptidylpeptidase 4, DPP4），以及CEACAM1（carcinoembryonicantigen-related cell adhesion molecule）。其中，具有种属特异性的APN蛋白是人冠状病毒229E，猫冠状病毒（FCoV），和猪冠状病毒TGEV的受体。人类ACE2是SARS病毒和NL63的受体。人类DPP4是MERS病毒的受体。小鼠CEACAM1是、蛋白的α亚型是MHV的受体。许多冠状病毒RBD与宿主受体结合的复合物晶体结构已经获得解析，主要包括：SARS-RBD-ACE2复合物, NL63-RBD-ACE2复合物，MERS-RBD-DPP4复合物，HKU4-RBD-DPP4复合物，和MHV-RBD-mCEACAM1α复合物晶体结构。

   关于冠状病毒S蛋白介导的膜融合过程的研究取得较大的进展，然而有许多科学问题尚待解决。例如：冠状病毒的S蛋白缺乏完整的三聚体结构信息；大多数冠状病毒的受体未知；S蛋白介导的细胞入侵途径不明；S介导的膜融合机制步骤尚不清晰等等。