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脑心肌炎病毒的2C蛋白能够通过与MDA5的相互作用来拮抗β干扰素信号通路

已有 885 次阅读 2020-10-20 14:52 |个人分类:读后感|系统分类:论文交流| 脑心肌炎病毒, 2C蛋白MDA5, β干扰素

脑心肌炎病毒的2C蛋白能够通过与MDA5的相互作用来拮抗β干扰素信号通路

本文为读后感,原文见文后,读后感作者:陈埔

脑心肌炎病毒属于微小RNA病毒科心肌炎病毒属。它感染许多哺乳动物,引起诸如脑炎,心肌炎,神经系统疾病,糖尿病和生殖系统疾病等疾病。目前已知的两种蛋白2B和3C能够调节宿主的天然免疫。EMCV 2C蛋白含有325个氨基酸,分子量为36.5kDa,具有ATPase和解旋酶活性,在病毒的转录复制和抗天然免疫的过程中发挥着重要的作用。2C蛋白能够激活内质网应激小体,能够诱导形成囊膜结构,此外,2C蛋白能够结合3‘-UTR区序列,与基因组的转录相关。之前有研究表明EMCV能够激活MDA5的活性。但是目前为止,EMCV激活MDA5的机制还不清楚。

 

上图表明:

1.    EMCV能够抑制poly(I:C)介导的IFN-β启动子的活性,并进一步抑制IFN-β的表达;

2.    EMCV能够显著抑制除了MAVS之外的干扰素相关蛋白的mRNA的转录。

该结果进一步寻找病毒所表达的蛋白中,EMCV的结构蛋白L(vp4)2C, 3C能够显著抑制poly(I:C)诱导的IFN-β启动子的活性,并且,2C蛋白对IFN-β启动子活性的抑制具有浓度依赖。除了MAVS,其他与TypeⅠ干扰素相关的蛋白的转录都能够被2C蛋白的表达抑制。IFN-β mRNA的转录水平的降低也具有2C蛋白的浓度依赖性。

该结果表明:2C蛋白能够通过MDA5和RIG-I的表达,从而显著抑制IFN-β的启动子活性。但是对其他蛋白没有影响。这说明2C蛋白能够通过MDA5或RIGI来抑制Ⅰ型干扰素途径。

Co-IP方法证明了2C蛋白能够与MDA5蛋白相互作用而不是RIGI,从而抑制了Ⅰ型干扰素途径

Confocal 实验结果表明MDA和2C蛋白具有明显的共定位,进一步验证了2C蛋白能够与MDA5相互作用。





 


 

 

 

 

 


该结果表明:不同的截短体对IFN-β的通路抑制效果不同,其中最关键的氨基酸序列为K25,V26,V27位。

单点突变K25A,V26A,V27A和三突变K25-3A中,V26A和三突变的构建对干扰素通路的抑制效果降低,这说明V26位对2C蛋白发挥功能至关重要。

文章进一步通过病毒拯救和回复突变,验证了2C在Ⅰ型干扰素通路中的重要的拮抗作用。最终,文章证明了EMCV 2C蛋白时一种新发现的I型干扰素拮抗剂。发现IFN-β信号途径中的MDA5与EMCV 2C蛋白相互作用。并且EMCV 2C蛋白的氨基酸V26在抑制I型IFN表达中起关键作用。

 

参考文献:

Li, L., Fan, H., Song, Z., Liu, X., Bai, J., Jiang, P., Encephalomyocarditis virus 2C protein antagonizes interferon-β signaling pathway through interaction with MDA5, Antiviral Research (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.10.010.

 




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