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PDI---Apoptosis---Neurodegenerative Disease
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以后看到有趣的文章就顺便上来写写笔记
昨天看了Nature Chemical Biology 上的一篇文章, http://www.nature.com/nchembio/journal/v6/n12/full/nchembio.467.html
据我所知，这是第一次发现我现在做的蛋白（Protein disulfide isomerase) 能直接通过线粒体诱发细胞凋亡（而不是通过ER stress那条通路）。
先简单介绍一类病，Protein folding disease。这类病很有趣，最早被发现的是疯牛病（prion disease)，发现者也因此获得过诺贝生理医学奖。这个病简单的说是由于prion蛋白错误折叠导致的，随后，有很多病被发现有类似的机制，如Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease等等，都可能由于某种特定的蛋白错误折叠而导致。
回到这篇文章，说白了，这个工作是筛药的一个工作，针对Huntington疾病筛出了一些药物，然后阐述了这类药物的效用机理。
具体的，首先，你得有个病理模型。作者在细胞里表达有突变的huntingtin蛋白，这个突变体会在细胞内错误折叠形成聚集，进而诱发细胞凋亡。
然后，作者用一系列的化学小分子处理细胞，筛选出五种化学药物能抑制含有突变体细胞的凋亡
工作到这儿并未停止，很自然的会问，这些化学药物的保护机理是什么呢？于是作者试图寻找这类药物的靶点蛋白。
作者将其中一个药物进行了化学修饰，加了一个炔基。这样它可以特异的与叠氮化的荧光素反应。然后通过这个荧光素的抗体，作者捕获到药物的靶点蛋白 PDIA1 和PDIA3。 PDIA1就是protein disulphide isomerase, PDIA3 是ERp57。
PDI 是在ER里的，怎么会和细胞凋亡扯上关系呢？
作者发现在huntingtin错误折叠的细胞内，PDI会聚集在ER中靠近线粒体的地方（MAM，mitochondria associated membrane）然后通过调节Bax/Bak的多聚化诱发细胞凋亡，而他筛出来的药物能抑制PDI的活性，抑制细胞凋亡。
最后作者在小鼠大脑中测试了他的药物效果，和细胞实验一致。并且尝试了另一种疾病，Alzheimer's disease.，发现在这种病中，将PDI通过RNAi降低表达能挽救神经细胞。所以，PDI可能是这类病的一个通用的调控细胞凋亡的点。
好了，文章完了。做得很系统。只是我很奇怪，Huntintong病的蛋白聚集发生在细胞质中，怎么能影响到ER里PDI的定位呢？如果没记错的话，Alzheimer病的聚集好像都在细胞外了（？）也不知如何影响PDI。当然大部分蛋白都要通过ER折叠然后分泌，或者这种在细胞质或细胞外的蛋白聚集对整个Protein 合成，折叠，转运产生了影响，进而影响PDI。
MAM到是个非常有趣的区域。今年在意大利开会的时候就遇上了一个加拿大的副教授，做MAM的一些事情。和他还发生了一些囧囧的事，他在会上给了个报告，当时我可能没太在意，没记住他。因为当时还没看过他的paper，没听过他的名字。吃饭的时候遇上他，还去问他做什么的（囧），然后还问他有没有poster（囧），呵呵，听报告不认真阿。不过，他很好，后来还主动找到我，让我给他介绍我的poster。
有时间读读他最近的paper，他有关注ER folding和Mitochondria的联系，如
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20670942
Rab32 modulates apoptosis onset and mitochondria-associated membrane (MAM) properties
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20430008
Oxidative protein folding in the endoplasmic reticulum: tight links to the mitochondria-associated membrane (MAM).
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20186508
Ero1alpha requires oxidizing and normoxic conditions to localize to the mitochondria-associated membrane (MAM).
https://blog.sciencenet.cn/blog-245149-387976.html
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