我发表了HCP5rs3099844 A, PSORS1C1 rs3131003 G与别嘌呤醇重症药疹相关性的临床研究论文

2017年11月，程琳博士以第一作者在BritishJournal of Dermatology杂志（IF= 4.7059，皮肤科权威杂志）发表了题为“Theminor allele HCP5 rs3099844 A, PSORS1C1 rs3131003 G are associated withallopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in Han Chinese: amulticentre retrospective case-control clinical study”的ResearchLetter论文。

罕见的严重皮肤不良反应 (SCARs)，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死溶解症(toxic epidermal necrolysis,TEN) 和嗜酸性和系统性症状的药物反应(drug reactionwith eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)，对某些病人来说是危及生命的。有超过100种药有报道与严重皮肤不良反应相关，别嘌呤醇就是其中之一，它是一种广泛应用于治疗高尿酸血症及其并发症的药物。SCARs临床表现主要为全身表皮红疹或表皮剥脱。其中DRESS是具有发热、皮疹及内脏受累三联征的急性严重药物不良反应。SJS 和TEN有口腔黏膜剥脱、溃烂，结膜角膜炎症反应角膜溃烂、外阴生殖器的黏膜剥脱，伴有全身如呼吸道、消化道的粘膜组织异常、嗜酸性淋巴细胞增多等。其致残率、致死率高（见图）。

别嘌呤醇诱导的DRESS/SJS/TEN在中国汉族中和HLA-B*5801强相关，HLA-B*5801是别嘌呤醇诱导的严重皮肤不良反应最主要的突变位点（Chenget al. Bri J Dermatol, 2015）。本研究通过进一步研究，以中国汉族人群97 名别嘌呤醇重症药疹和97名别嘌呤醇耐受者为研究对象，筛选了19个可能与药物超敏反应相关的SNP，发现4个SNP和别嘌呤醇重症药疹相关。HCP5rs3099844 (C>A), PSORS1C1 rs3131003 (A>G), TSHZ2 rs2010156 (C>T) , NOTCH4rs367398 (G>A) 和别嘌呤醇重症药疹显著相关。HCP5 rs3099844 A 携带者的重症药疹发生率是CC的32.41 倍(Pc<0.0019)。PSORS1C1rs3131003 G 携带者的风险是AA的17.75 倍(Pc<0.0019)。在PSORS1C1rs3131003隐性模型中，GG 纯合子是GA+AA者的3.33倍 (Pc=0.019)。TSHZ2rs2010156 T 携带者发生别嘌呤醇重症药疹的风险比CC纯合者显著更低(OR=0.27),但是通过矫正后没有统计学意义。NOTCH4 rs367398 A 者在显性模型和隐性模型中具有更低的别嘌呤醇重症药疹的风险。研究证实了SNP低频率基因HCP5 rs3099844 A和PSORS1C1rs3131003 G 在中国汉族人群中和别嘌呤醇重症药疹强相关。

在单倍型分析中，GGA(rs3131003/rs3815087/rs3099844) 单倍型的频次在6号染色体比别嘌呤醇耐受者显著增高(43.5% vs 7.7%, OR=9.2564, Pc=1.1305×10^-14)，提示携带GGA单倍型患者是9.2564倍高风险，更容易发展为别嘌呤醇重症药疹。这里的结果与之前报道的6号染色体由6个SNP组成的单倍型CACGAC (rs2844665/rs9263715/rs3130931/rs3130501/rs3094188/rs9469003) 在高加索人群中别嘌呤醇药物不良反应者显著高于对照组 (P=8.9×10⁻⁶, OR=8.9) 的结果一致。当纳入同样位于6号染色体的HLA-B*5801进行相关连锁分析时，发现rs3099844和HLA-B*5801无论是别嘌呤醇药疹组还是耐受对照组，还是两组一起，都有强连锁不平衡(D'=0.97, R²=0.77 别嘌呤醇重症药疹组；D'=0.92,R²=0.80对照组；D’=0.93,R²=0.79 两组综合)。Rs3131003和HLA-B*5801 也有中等强度的连锁不平衡(D’=0.94, R²=0.34两组综合).  

总结，我们的研究发现在中国汉族人群中低频率基因HCP5 rs3099844 A, PSORS1C1 rs3131003 G 和别嘌呤醇重症药疹呈强正相关。6号染色体单倍型GGA (rs3131003/rs3815087/rs3099844) 者有9.2564倍高风险发展为别嘌呤醇重症药疹。另外HCP5 rs3099844 和PSORS1C1 rs3131003 分别和HLA-B*5801处于强等和中等强度的连锁不平衡。我们的研究提供了HCP5和PSORS1C1可能参与药物超敏反应致病的证据。

名词解释：SNP（SingleNucleotide Polymorphisms，单核苷酸多态性），是指在基因组上单个核苷酸的变异，包括转换、颠换、缺失和插入，形成的遗传标记，其数量很多，多态性丰富。从理论上来看每一个SNP位点都可以有4 种不同的变异形式，但实际上发生的只有两种，即转换和颠换,二者之比为2：1。SNP 在CG序列上出现最为频繁，而且多是C转换为T ，原因是CG中的胞嘧啶常被甲基化，而后自发地脱氨成为胸腺嘧啶。一般而言，SNP是指变异频率大于1 %的单核苷酸变异。在人类基因组中大概每1000 个碱基就有一个SNP，人类基因组上的SNP 总量大概是3 ×10^6 个。因此，SNP成为第三代遗传标志，人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等等都可能与SNP有关。

查看原文请检索Pubmed（PMID:29193002），或登录BJD官网http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjd.16151/full，

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