Dr Xuefeng Pan‘s Web Log分享 http://blog.sciencenet.cn/u/duke01361 分子遗传学、分子病理学、分子药理学等研究者、教师、诗人、译者、管理者

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长生不老与成功衰老

已有 2727 次阅读 2019-1-27 09:35 |个人分类:潘学峰论衰老健康|系统分类:生活其它

循环系统


如果心脏停止了跳动,或者心脏跳动的节律搞乱了,那么血液要么停止流动,要么流动不顺畅,这个系统的问题有以下几个方面:窦房结(1)(结细胞团和致密结缔组织混杂在一起,“结”中有结动脉,有肾上腺素能和胆碱能神经(2),看来肾上腺素和乙酰胆碱对正常起搏很重要)电池耗竭,没电了或电脉冲乱了套(60~100次/分钟,过速、过缓和不齐)(1);心泵坏了;血管堵了...

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(1)窦房结系心脏自动节律性最高的起搏点。位于右心房上部,靠近右心房与上腔静脉交界处终沟的心外膜下,呈马蹄状,全长约15mm,宽约5mm,厚约2mm。

(2)肾上腺素能α、β受体,产生强烈快速而短暂的兴奋α和β型效应,对心脏β1-受体的兴奋,可使心肌收缩力增强,心率加快,心肌耗氧量增加。


如何爱护它们(养生建议):


(1)避免紧张刺激,保持血液中皮质醇含量适当,一般健康人,睡醒后皮质醇水平在30-45分钟内达到血浓度峰值。然后,逐渐下降,傍晚前后再次升高,晚上又再度下降,在午夜前后达最低。

对人的研究表明,在慢性应激期间,HPA轴依据应激的类型、人对应激的反应等因素被激活。对于难以控制的危险,如威胁身体完整性或涉及创伤的应激源,其皮质醇释放的昼夜变化曲线要发生改变,如早晨的皮质醇水平低于正常水平,晚上的皮质醇水平高于正常水平,导致每日皮质醇释放的总体水平较高。

对于可以控制的应激类型,肌体内的皮质醇往往高于正常的早晨皮质醇。

应激激素的释放往往在应激发生后逐渐下降。在创伤后应激障碍中,皮质醇的释放似乎低于正常水平,而且人们认为对应激的激素反应迟钝可能使人易患上创伤后应激障碍。


  *皮质醇:氢化可的松,通过肾上腺皮质线粒体中的11β-羟化酶的作用,由11-脱氧皮质醇生成。皮质醇也可通过11-β-羟类固醇脱氢酶(11-β-hydroxysteroid dehydrogenase)的作用变成皮质素,最强的糖代谢激素

 影响情绪和健康、免疫细胞和炎症、血管和血压,以及维护缔结组织(例如骨骼、肌肉和皮肤)等压力状态下,皮质醇可维持血压稳定和抗炎。


(2)顺天应节,顺从昼夜节律,不熬夜,日出而动,日落而栖息

(3)避免情绪波动,“情绪”(中枢神经系统烦扰)可通过“下丘脑” 影响“下丘脑-垂体-肾上腺轴


生命的脉动

(意识之下,暗流涌动)

Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA), -gonadal (HPG), and -thyroid (HPT) axes

下丘脑-垂体-肾上腺;下丘脑-垂体-性腺(雄性)-肝脏(雌性);下丘脑-垂体-甲状腺


一、下丘脑-垂体-肾上腺轴 (The hypothalamic–pituitary–adrenal axis ,HPA or HTPA axis)


这个“轴”(轴心“由”下丘脑“(脑内的一个中空漏斗状区域),”脑垂体“(下丘脑下部的一个豌豆状结构)和”肾上腺“(肾脏上部的一个小圆椎状器官)组成。

这个”轴心“ 普遍存在于包括”人“在内的不同物种中,负责协调”神经-内分泌-免疫“依据外部环境(包括磁、温度、湿度、危险应激...),这个”轴“是肌体机能调控和协调最重要的一支力量,它不同于”中枢神经“(大脑指令),它是肌体”感知“ 环境的基础


下丘脑中的旁氏核存在着既属于”神经细胞“也属于”内分泌细胞“的”双功能“细胞(神奇)可以合成并分泌抗利尿激素促肾上腺皮质激素释放激素


在HPA轴和免疫系统之间存在双向通信和反馈。许多细胞因子,如IL-1、IL-6、IL-10和TNF-α可以激活HPA轴,尽管IL-1是最有效的。HPA轴反过来调节免疫反应,高水平的皮质醇会抑制免疫和炎症反应。这有助于保护机体免受致命的免疫系统过度激活,并将炎症对组织的损害降至最低。


NF-KB/CBP 途径负责炎性因子的转录,NF-KB据说可以和监管ROS(氧游离基)的Nrf2争夺CBP,而CBP是一种组蛋白乙酰化酶和一种Scaffold蛋白(可以为其他蛋白承担骨架作用,比如招募其他转录因子)


身体信号


中枢神经系统通过神经内分泌途径调节免疫系统,如HPA轴。HPA轴负责调节全身发生的炎症反应。              

在免疫反应过程中,促炎细胞因子(如IL-1)被释放到外周循环系统中,并可通过血脑屏障,在那里它们可以与大脑相互作用并激活HPA轴

促炎细胞因子与大脑之间的相互作用可改变神经递质的代谢活性,引起疲劳、抑郁和情绪变化等症状。


压力与疾病


HPA轴机能紊乱与焦虑症、精神分裂、失眠、创伤后应激障碍、边缘人格、ADHD、严重抑郁、倦怠、慢性疲劳综合征、纤维肌痛、肠易激综合征和酒精中毒等均有关系。许多常用的抗抑郁药就是通过影响HPA起效


目前为止已经对各种类型的“压力”进行过研究,发现这些压力毫无意外地通过影响HPA诱发人类疾病 。人所可能遇到的压力可以多种多样,通常采取二分法,分为“社会(心理)压力”和“身体压力”,但是不论哪种压力均可以不同方式激活HPA轴。主要涉及的神经递质是多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素。


多巴胺及其功能

多巴胺是一种脑内分泌物的神经递质,与人的情欲、感觉有关,它能使人开心、兴奋、上瘾。

多巴胺的生物合成及代谢

多巴胺受体类型及生物学效应image.png


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Watch out


酪氨酸

含有酚羟基的芳香族极性α-氨基酸, 是人体条件必需氨基酸生酮生糖氨基酸 。苯丙氨酸经苯丙氨酸-4-羟基化酶催化生成酪氨酸,而苯丙氨酸是人体必需氨基酸,只能来自食物


苯丙氨酸

主要来自面食、豆类、干酪、牛奶、杏仁等坚果以及花生瓜子和芝麻 苯丙氨酸缺乏时,可影响体内酪氨酸合成而导致甲状腺素水平降低,影响肌体代谢。若缺乏苯丙氨酸羟化酶,则不能在氧气的作用下氧化成酪氨酸,出现苯丙酮尿症。使得儿童大脑损伤,智力发育迟缓。


5-羟色胺

(幸福、快乐神经递质)

色氨酸色氨酸羟化酶催化首先生成5-羟色氨酸,再经5-羟色氨酸脱羧酶催化成5-羟色胺

食用纯化的色氨酸会增加大脑的5-羟色胺,而食用含有色氨酸的食物则不会。

色氨酸及其代谢物5-羟色氨酸(5-HTP)是合成5-羟色胺前。纯品色氨酸或5-羟基色氨酸可以跨越血脑屏障。通常可以作为膳食补充剂购得。并且可以与5-羟色胺受体结合,抑制5-羟色胺的作用。

5-羟色胺分解的一个产物是5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA),它在尿液中排出。

某些类型的肿瘤细胞会大量产生5-羟色胺和5-HIAA,临床上可以通过检测患者尿液中的相应物质的含量辅助检测肿瘤。


有意思的是苯丙氨酸和色氨酸均是人体必需的外援氨基酸,只能从食物中获取。而且它们都是合成人体“快乐”神经递质的原料!


注:人体必需氨基酸

必须从食物中补充的氨基酸,称必需氨基酸。对成人来讲必需氨基酸共有八种:赖氨酸色氨酸苯丙氨酸甲硫氨酸苏氨酸异亮氨酸亮氨酸缬氨酸。如果饮食中经常缺少上述氨基酸,可影响健康。它对婴儿的成长起着重要的作用。组氨酸为小儿生长发育期间的必需氨基酸精氨酸胱氨酸酪氨酸牛磺酸早产儿所必需


去甲肾上腺素





产前应激对HPA的影响


有证据表明,孕期母亲受到心理压力会影响胎儿的HPA发育


动物实验中,暴露在产前压力下会导致高反应性HPA压力反应。成年大鼠出生前受到应激时,皮质酮的基础水平升高,昼夜节律异常。此外,暴露于急性和长期应激源后,它们的应激激素水平需要更长的时间才能恢复到基线水平。出生前应激的动物也表现出异常的高血糖水平,海马体中的糖皮质激素受体也较少。

在人类,妊娠期延长的母体应激与儿童智力活动和语言发育的轻度损害以及注意力障碍等行为障碍有关。ITS、精神分裂症、焦虑和抑郁;自我报告的母亲压力与更高的易怒性、情绪和注意力问题有关。


  现在看来,会有越来越多的证据支持“产前压力”影响胎儿的HPA调节能力。

  胎儿在出生前遭遇来自母亲的心理压力其皮质醇昼夜节律的改变会出现问题。比如孕期母亲抑郁与儿童皮质醇水平之间存在关联,而且与儿童抑郁倾向和注意力持续时间短有关。

值得欣慰的是,当前尚无报道表明产前应激所造成HPA调节能力的改变可以延续到成年阶段。


孩童时期应该适当进行压力训练


动物模型中发现,在生命早期暴露于轻度或中度的压力下,可增强人HPA的调节能力,有助于日后终身抗压力及在压力情况下的恢复。但是,早期生活于极端或长期的压力下会导致HPA高反应性,并造成终生易受压力的影响


   一种可能性是,早期生活压力对人HPA功能的影响是由产妇保健介导的。频繁的人工处理老鼠幼崽可能会使它们的母亲表现出更多的营养行为,比如舔和梳毛。反过来,育儿母婴保健可以通过至少两种方式增强人HPA的功能。首先,在维持正常应激低反应期(SHRP)方面,产妇护理至关重要,在啮齿类动物中,SHRP是生命的前两周,在此期间HPA轴通常对应激无反应。

SHRP周期(normal stress hypo responsive period)的维持可能是HPA发育的关键,而母体分离的极端压力,破坏SHRP,可能导致永久性HPA功能失调。


   另一种母性护理可能影响HPA调节的方式是通过影响后代的表观遗传实现的。例如,增加母婴舔毛和梳理被证明可以改变与适应性应激反应相关的麸质皮质激素受体基因的表达。

至少一项人类研究已经确定母婴分离的视频刺激下的母婴神经活动模式与糖皮质激素减少有关。受体基因甲基化在由早期生活压力引起的创伤后应激障碍中的作用


   对人类早期生活压力对HPA轴功能的影响进行的研究发现,儿童期受到不好的对待可能通过影响HPA影响包括抑郁在内的诸多心理问题。


Watch out

   抗利尿激素

主要用于肌体水分的保持(许多老年人干瘪脱水,不再象年轻的时候那样水润与此有关)

抗利尿激素可以缩血管(血管脆性高、血压高的人的麻烦),当肌体自觉缺水,抗利尿激素自动释放(不受神经支配,所以饮水的最合适调度机制是“自稳态”调节,不是主观意志决定)

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Watch Out


神经(情绪)-内分泌-免疫网络

压力山大versus快乐

心理压力和身体压力都与HPA轴有关

“社会压力”和“身体压力”,但这两种类型都通过不同的途径激活了HPA轴。


比如,为了应对诸如运动或迫在眉睫的危险等压力,肾上腺髓质细胞将儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素)释放到血液中。肾上腺素占释放的儿茶酚胺的85%,去甲肾上腺素占其余的15%。

再比如,有证据表明,积极或良性的社会互动(女人生孩子时候的护理问题)可以促进催产素的增加可以抑制HPA轴抵消压力,可以对产妇伤口愈合起着很好的促进作用。


HPA的共性


HPA轴存在于哺乳动物等脊椎动物。有研究发现鱼类也存在心理应激反应,比如鱼的社会属从(孤独或入群)会给个体造成慢性心理压力,合群攻击性减少,不合群攻击性增加,这显然和鱼所感知到的安全感有关(人也一样)。

在上述心理-行为调控过程中,5-羟色胺(5-HT)似乎是参与调节(应激反应)的活性神经递质。

 5-羟色胺增加与血浆中α-MSH增加呈正相关,而α-MSH是促进皮肤变黑(Salmonoid鱼的社会信号)的主要因子;还有人为虹鳟鱼的饲料中加入L-色氨酸(5-HT的前体),促进5-羟色胺的合成,结果发现食物中添加L-色氨酸的虹鳟鱼的攻击性明显降低,对面临的危险反应降低。


神经内分泌细胞-退化的神经元


   来自交感神经的刺激和皮质醇(上调相关合成酶)均可以促进肾上腺髓质合成和分泌肾上腺素去甲肾上腺素。它们正反馈于垂体,促“阿片黑素原”(POMC)分解为促肾上腺皮质激素(ACTH)和“β-内啡肽”(快乐激素)和α-MSH。


*肾上腺素是当人体经历如兴奋,恐惧,紧张等刺激时肾髓质铬细胞形成去甲肾上腺素,后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶(phenylethanolamine N-methyl transferase,PNMT)催化形成肾上腺素。肾上腺素既是激素也具有神经递质作用。可加速呼吸、心跳与血液流动,瞳孔放大,使反应更加快速。肾上腺素会使心脏收缩力上升,使心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管收缩。


*肾上腺髓质细胞最初源于胚胎神经嵴,因此髓质细胞只是经过“修饰”神经元。本质上髓质细胞是自主神经系统的神经节后细胞,只是没有了轴突和树突,它们可以从相应的节前纤维接收神经,一般在大血管周围形成簇状。              

因此,本质上肾上腺髓质是一簇丢掉轴突和树突的神经元细胞体,是交感神经系统的神经节

肾上腺髓质是氨基酸酪氨酸转化为儿茶酚胺(肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺)的主要部位。

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儿茶酚胺类激素的生物合成


*阿片黑素原(pomc)是一种含有241个氨基酸残基的前体多肽。pomc是由285个氨基酸长多肽前体阿片黑素前体(pomc前体)在垂体中通过在翻译过程中去除44个氨基酸长信号肽序列合成


POMC可被加工出以下至少10种活性多肽


N-Terminal Peptide of Proopiomelanocortin (NPP, or pro-γ-MSH)

  • α-Melanotropin (α-Melanocyte-Stimulating Hormone, or α-MSH)

  • β-Melanotropin (β-MSH)

  • γ-Melanotropin (γ-MSH)

  • 𝛿-Melanocyte-Stimulating Hormone (𝛿-MSH, present in sharks )

  • ε-Melanocyte-Stimulating Hormone (ε-MSH, present in some teleosts )

  • Corticotropin (Adrenocorticotropic Hormone, or ACTH)

  • Corticotropin-like Intermediate Peptide (CLIP)

  • β-Lipotropin (β-LPH)

  • Gamma Lipotropin (γ-LPH)

  • β-Endorphin

  • [Met]Enkephalin

    其中,

    (1) α-MSH,调节食欲和性欲(导致饱腹感(下丘脑腹内侧核神经元)和唤起性欲望)

         α-MSH则调节黑色素的产生(垂体中叶分泌



衰老与色素

黑素皮质素是一组肽激素,包括促肾上腺皮质激素(ACTH)和不同形式的黑素细胞刺激激素(MSH),

α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), β-melanocyte-stimulating hormone (β-MSH), and γ-melanocyte-stimulating hormone (γ-MSH)

这一组激素有共同的前体POMC,来源于垂体。黑素皮质素通过与黑素皮质素受体结合发挥作用。


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MSH促进色素的产生


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α-MSH通过黑素皮质素1受体,刺激皮肤和头发中黑素细胞产生和释放黑素(黑素生成)


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  • (2)促肾上腺皮质激素,调节肾上腺皮质激素分泌。              

    (3)β-内啡肽和[met]脑啡肽是一类内源性阿片类肽,在大脑中有广泛的作用。


促肾上腺皮质激素(ACTH)


(1)糖皮质激素效应可大致分为两大类:免疫和代谢。此外,糖皮质激素在胎儿发育和体液平衡中发挥重要作用。

(2)盐皮质激素(mineralocorticoid)是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素,主要作用是维持人体内水和电解质的平衡,包括醛固酮、脱氧皮质酮。

醛固酮影响的细胞信号通路:

环磷酸腺苷(cAMP)、三磷酸肌醇(IP3)、钙离子(Ca2+)、蛋白激酶C(PKC)、细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、非受体酪氨酸激酶(c-src)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、表皮生长因子受体(EGFR)、NADPH氧化酶/活性氧(ROS)、一氧化氮合成酶(NOS)、Na+/H+交换蛋白(NHE)等


肾脏功能与钙代谢


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副甲状腺与副甲状腺素


副甲状腺一般是四个像豆般大的腺体,藏于颈部甲状腺的后面,也有些人的副甲状腺埋于甲状腺、胸腺或胸部等其它位置,虽然位置会有不同,但功能一般是正常的。


副甲状腺激素负责钙质从骨骼中释出,升高血钙(高血钙症)。某些癌症、药物和慢性疾病也会导致高血钙。

FGF-23

FGF-23又称骨矿化抑制素(inhibin),参与调节肾磷转运和骨矿化的关键激素。

FGF-23是一种利磷因子(phosphaturic factor),在高血磷和1,25-(OH)2D升高情况下,骨细胞和成骨细胞分泌FGF-23增多。FGF-23基因突变、GALNT3基因突变(影响FGF23翻译后修饰)或klotho(FGF受体1转换为FGF-23受体辅助因子)突变引起严重低磷血症和肿瘤样钙盐沉着症(tumoral calcinosis)。

在成骨细胞内,25-(OH)D被1α羟化酶羟化为1,25-(OH)2D,与核受体作用,启动FGF-23基因表达。

虽然最初的研究发现,PHEX组装FGF-23,但并未证实FGF-23的裂解依赖于PHEX。因此,弗林蛋白酶结构域突变是ADHR的合理解释。高FGF-23血症主要出于FGF-23分泌过多、FGF-23突变和PHEX突变。

饮食和血清的钙、磷及1,25-(OH)2D刺激FGF-23生成,FGF-23直接抑制1,25-(OH)2D分泌,同时抑制PTH而阻滞1,25-(OH)2D合成。FGF-23抑制肾小管对磷的重吸收,降低血磷水平。而后者刺激1,25-(OH)2D分泌。XLH患者尽管存在明显低磷血症,但1,25-(OH)2D水平较低或正常,因此FGF23对1,25-(OH)2D的抑制作用很明显。




二、与性能力和免疫力有关

  Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA), -gonadal (HPG)axis


促性腺激素释放激素(GnRH)是由表达GnRH的神经元从下丘脑分泌的。垂体前叶产生黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH),性腺产生雌激素和睾酮。



三、与代谢效率有关

Hypothalamic-pituitary -thyroid (HPT) axis

下丘脑感受血液循环中的甲状腺激素(三碘甲状腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4))的水平,低水平的T3和T4可使下丘脑释放促甲状腺激素释放激素(TRH)。TRH刺激垂体前叶产生促甲状腺激素(TSH),TSH反过来刺激甲状腺产生甲状腺激素,直到血液中的水平恢复正常

 

这个“轴”直接影响人的生长、发育、生殖和智力


下丘脑-神经垂体系统


Watch Out

甲状腺素


神经-内分泌的衔接--神经内分泌细胞(Neuroendocrine Cells)


肾上腺髓质细胞(肾上腺最里面的部分),释放肾上腺素到血液中。肾上腺髓质细胞由自主神经系统的交感神经分裂控制。这些细胞是经过修饰的节后神经元。自主神经纤维直接从中枢神经系统引出。肾上腺髓质激素在小泡中的保存方式与神经递质在神经元小泡中的保存方式相同。激素的作用比神经递质的作用要长10倍。

交感神经纤维脉冲刺激肾上腺髓质激素的释放。这样,自主神经系统的交感神经部分和髓质分泌物一起行使作用。              


人体神经内分泌整合的主要中心位于下丘脑和垂体。下丘脑神经分泌细胞向血液释放因子。其中一些因子(释放激素)在下丘脑正中隆起处释放,控制垂体激素的分泌,而另一些因子(催产素和血管加压素)则直接释放到血液中。



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