ISIS 304801:有效降低甘油三脂的新药

诸平

          据《每日健康新闻》（HealthDay News）网站2015年7月30日报道，一种实验性药物——ISIS 304801，可以使甘油三脂(triglycerides)的水平下降71%，详细研究结果见2015年7月30日出版的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）——Daniel Gaudet, Veronica J. Alexander, Brenda F. Baker, Diane Brisson, Karine Tremblay, Walter Singleton, Richard S. Geary, Steven G. Hughes, Nicholas J. Viney, Mark J. Graham, Rosanne M. Crooke, Joseph L. Witztum, John D. Brunzell, John J. P. Kastelein. Antisense Inhibition of Apolipoprotein C-III in Patients with Hypertriglyceridemia. New England Journal of Medicine, 2015, 373: 438-447, July 30, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1400283.

            ISIS 304801是第二代载脂蛋白C-Ⅲ(Apolipoprotein C-III简称APOC3)合成的反义抑制剂（antisense inhibitor）。APOC3基因位于第11号染色体AⅠ/CⅢ/AⅣ基因簇内，编码载脂蛋白C-Ⅲ(ApoCⅢ or APOC3)。该蛋白主要由肝脏分泌，存在于各种脂蛋白中。ApoCⅢ具有抑制脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase)和肝脂酶(hepaticlipase)活性的功能，干扰ApoE介导的富含甘油三脂的脂蛋白与肝脂酶的结合，影响脂质代谢的平衡，容易导致高甘油三脂血症。大量关联研究显示APOC3基因SstⅠ酶切位点多态性与高甘油三脂血症有关，因此也可能与高甘油三脂血症引起的其他心血管疾病有一定关联。许多研究表明，APOC3的表达增加可能与冠心病(CHD)及动脉粥样硬化(AS)危险因素之一的高甘油三脂血症(HTG)相关。

根据2015年7月30日在《新英格兰医学杂志》网站发表的研究结果，加拿大蒙特利尔大学（Université de Montréal）、美国ISIS药业公司（Isis Pharmaceuticals）、美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）、华盛顿大学（University of Washington）以及荷兰首都阿姆斯特丹医学中心（Academic Medical Center, Amsterdam）的研究人员合作发现，阻断患者某一个基因的表达，可显著降低他们血液中的甘油三脂（triglycerides）浓度，甚至在各种严重的高甘油三脂血症中，不管基准值和患者通常接受的治疗如何。这个基因编码就是apoC-III蛋白。

研究人员进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、用药剂量范围的临床试验,试药对象的空腹甘油三酯水平在350 mg/dc(4.0 mmol/L)和2000 mg/dc(22.6 mmol/L之间，这部分人是单药治疗群体，即仅仅使用ISIS 304801)的高甘油三脂患者,他们均未曾接受过二期评价药物ISIS 304801的治疗，同时进行对照试验，接受稳定的降脂药物（fibrate）治疗，这部分患者空腹甘油三酯水平在225 mg/dc(2.5 mmol/L)和2000 mg/dc(ISIS 304801- fibrate联合使用)。符合条件的患者被随机分配到接受ISIS 304801治疗，用药剂量为100～300 mg;或者使用安慰剂,每周一次，连续使用13周。主要结果是APOC3水平在基础值之上有较大变化。

论文第一作者Daniel Gaudet博士说：“我们的研究表明，ApoC-III蛋白对于甘油三脂的管理起着关键的作用。甘油三脂，如胆固醇，都是脂类。它们来自于我们食物所含的脂肪或我们身体所产生的脂肪。根据产生原因的不同，甘油三脂在血液中的积累，与心血管疾病和胰腺疾病以及其他并发症的风险增加相关。我们的研究结果，对于预防血液脂肪积累相关的风险，具有重要意义。”

虽然存在罕见形式的遗传性甘油三脂积聚，对其也有一些有效的治疗方法，但是，高甘油三脂血症仍与常见的健康问题关系密切，如肥胖、糖尿病。2014年12月份，该研究小组在《New England Journal of Medicine》发表的另外一项研究表明，阻断apoC-III编码基因的表达，可使罕见或极端形式高甘油三脂血症患者的甘油三酯血症得以显著缓解，这反过来又使我们能够发现调控血液脂肪的意外机制。这两项研究是加拿大西库提米ECOGENE-21临床和转化研究中心（Ecogene-21 Clinical Research Centre）与蒙特利尔大学医学系等合作研究的结果。这些结果表明，apoC-III对我们人体管理血脂的复杂机制有重要贡献。Daniel Gaudet博士说：“解码这些机制，为严重高甘油三脂血症各种原因相关残留风险的精确个性化干预，开辟了途径。这些研究结果能够使我们更好地理解和控制各种严重高甘油三脂血症相关的风险轨迹。”当然，此研究或可加速靶向疗法的开发来帮助有效控制高甘油三脂血症的发生，同时也为减肥疗法的开发带来新曙光。

2015年7月30日New England Journal of Medicine报道的研究结果，涉及接受ISIS 304801单一药物治疗组的有57例患者，其中41人服用ISIS 304801;另外16人接受安慰剂治疗作为对照。而参与ISIS 304801-fibrate联合用药组的患者有28人，其中8接受安慰剂治疗，另外20人使用组合药剂。两组患者甘油三脂的平均基线水平(平均值±SD)分别为：581±291 mg/dc(6.6±3.3 mmol/L)和376±188 mg/dc(4.2±2.1 mmol/L)。使用ISIS 304801进行治疗的结果，当使用单一药剂进行治疗时，发现血浆中APOC3水平与药物剂量有关，而且长期治疗会使血浆中APOC3水平下降；用药为100 mg的实验小组，血浆中APOC3水平下降40.0±32.0%；而使用200 mg的实验小组，下降了63.8±22.3%，使用300 mg的实验小组下降达到79.6±9.3%；但是，使用安慰剂的实验小组，却增加了4.2±41.7%。当在ISIS 304801中添加fibrates时，200 mg的实验小组降低60.2±12.5%；300 mg的实验小组减少了70.9±13.0%；而使用安慰剂的对照组减低了2.2±25.2%。整体而言，甘油三脂水平下降了31.3%～70.9%，短期的用药研究过程中尚未发现安全问题。

美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）的医学教授Joseph Witztum博士告诉《HealthDay》记者，ISIS 304801的三期临床试验尚在进行之中，其应用可能要在2-3年之后。更多信息请注意浏览原文。

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Joseph L Witztum. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study. Lancet. 2015 Jul 22. pii: S0140-6736(15)61252-1.

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