抗癌药物新动态

诸平 辑

据汤森路透提供的相关信息，将部分癌症新药动态简要介绍如下：

新型TNKS1/2抑制剂有可能在体内抑制Wnt通路

        阿斯利康（AstraZeneca）的研究者旨在发明一种强效的TNKS1/TNSK2抑制剂，对Wnt通路有抑制性，可在癌症临床前模型中，将其用于研究端锚聚合酶（tankyrase）和Wnt通路抑制的后果。当前市面上尚没有以Wnt通路为靶向的溶瘤药物。实施若干分析后，将AZ-6102(化学结构式见图1)识别为TNKS1/2的潜在抑制剂。该化合物对PARP 1、2、6有100倍的敏感性，在DLD-1细胞中，5 nM浓度可抑制Wnt通路。对裸鼠实施25 mg/kg AZ-6102给药。该化合物的半衰期为4 h，CL为24 mL/(min.kg)。在小鼠和大鼠中进一步实施分析，表明AZ-6102 的生物利用度适中，分别为12%和18%。对经处理DLD-1细胞的TNKS1、TNSK2和Axin2实施蛋白印迹分析，结果表明浓度较低时，AZ-6102的TNSK1、TNSK2和Axin2的稳定性相对于XAV-939在性质上更强更持久（分别在24、48和72 h）。在临床前种属中，AZ-6102的药代动力学良好，Caco2外排低（可避免潜在的肿瘤耐药机制）。此外，可将该化合物配制为临床使用的静脉注射液，浓度为20 mg/mL，以SBECD作为赋形剂，pH=4。将AZ-6102用作一种静脉注射探针化合物，以研究TNKS1和TNSK2在肿瘤异种移植瘤和正常组织中的体内抑制效应，即将得出结果.详见（Johannes, J. W. et al. ACS Med Chem Lett, 2015, Advanced publication）

图1 AZ-6102的化学结构式

    1982年在小鼠乳腺癌发现了Wnt基因，由于此基因激活依赖小鼠乳腺癌相关病毒基因的插入，因此，当时被命名为Int1基因，相当于果蝇的无翅（Wingless)基因，之后的研究表明，Int1基因在小鼠正常胚胎发育中起重要作用，可控制胚胎的轴向发育。此后大量研究提示了Int1基因在神经系统胚胎发育中的重要性，因此将Wingless与Int1结合，称为Wnt基因。人Wnt基因定位于12q13.在胚胎发育中，Wnt基因调控的重要信号传导系统即为Wnt信号通路简称Wnt通路。

      Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用。如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，导致信号异常活化，就可能诱导癌症的发生。

FDA批准将lenvatinib用于治疗甲状腺癌

       FDA已批准将Eisai的Lenvima（TM） （lenvatinib mesylate）用于治疗局部复发或转移、恶化、放射碘难治的分化型甲状腺癌（RAI-R DTC）。Lenvatinib可抑制多种生长因子受体酪氨酸激酶。批准基于III试验SELECT所得数据（[E7080] LEnvatinib在分化型甲状腺癌中的研究；ClinicalTrials.gov Identifier NCT01321554），在患有放射碘难治分化型甲状腺癌患者中，与安慰剂相比，实施lenvatinib 24 mg每日一次口服给药达到了它的主要终点：无进展生存期改善（请见汤森路透药物新闻，2014年2月3日）。Lenvatinib和安慰剂的无进展生存期分别为18.3个月和3.6个月。所谓癌症无进展生存期指开始对肿瘤进行治疗到肿瘤出现继发性生长的时间跨度，就是指肿瘤在这一阶段基本没有进展。在lenvatinib组中，观察到65%的患者肿瘤缩小，与之相比，安慰剂组为2%。疾病进展时，接受安慰剂治疗的患者可以接受lenvatinib治疗。Lenvatinib组中，超过40%的患者发生治疗相关不良事件。最常见的事件为高血压（67.8%）、腹泻（59.4%）、疲劳或衰弱（59.0%）、食欲减退（50.2%）、体重降低（46.4%）和恶心（41.0%）。Lenvatinib在欧盟、日本、瑞士、韩国、加拿大、新加坡、俄罗斯、澳大利亚和巴西正在接受监管当局的评审。Eisai也正在开发该药用于治疗肝细胞癌、肾细胞癌和非小细胞性肺癌（NSCLC）。Lenvatinib mesylate的化学结构式见图2.

图2 Lenvatinib mesylate化学结构式

FDA加速批准Ibrance用于晚期乳腺癌治疗

        美国食品药品管理局（FDA）加速批准辉瑞（Pfizer）公司的Ibrance（R）（palbociclib化学结构式见图3），与来曲唑（letrozole化学结构式见图4）相联合，用于治疗患有雌激素受体阳性（ER+）、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2-阴性（HER2-）晚期乳腺癌的绝经后妇女，作为以内分泌为基础的初始治疗，用于治疗她们的转移性疾病。基于无进展生存期，这一适应证得到了加速审批，持续审批取决于在一项确证试验中确认和描述临床收益。确证III期试验PALOMA-2已招募了充足的受试者（ClinicalTrials.gov Identifier NCT01740427）。Ibrance在FDA的突破性治疗和优先评审项目中接受评审，它是首例细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 （CDK 4/6）抑制剂，等待FDA的批准。NDA基于II期试验PALOMA-1的最终结果，该试验通过证明palbociclib联合来曲唑相对于来曲唑单药，在患有ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女中延长了无进展生存期，达到了它的主要终点，这些妇女既往并未针对晚期疾病接受全身治疗（ClinicalTrials.gov Identifier NCT00721409）。对于接受palbociclib和来曲唑联合治疗的妇女而言，无进展生存期中位值为20.2个月，为实质性改善，与之相比，接受来曲唑单药的妇女为10.2个月。据研究者评估，与来曲唑单药组相比，palbociclib+来曲唑治疗组中可测量疾病患者中的整体缓解率较高（分别为39.4%和55.4%）。palbociclib+来曲唑治疗组中，最常报告的不良事件为中性粒细胞减少症。Palbociclib评审请参考Haddley, K. Drugs Fut， 2013, 38（11）：745.

图3 Palbociclib化学结构式

图4 来曲唑（letrozole）化学结构式

FDA批准诺华的panobinostat用于治疗多发性骨髓瘤

      美国FDA已批准将诺华的组蛋白脱乙酰基酶（Novartis's histone deacetylase 简称HDAC）抑制剂Farydak（R） （panobinostat化学结构式见图5）与硼替佐米（bortezomib结构式见图6）和地塞米松（ dexamethasone 化学结构式见图7）联合治疗多发性骨髓瘤患者，这些患者既往已至少接受过两种治疗，包括硼替佐米和一种免疫调节剂治疗。Panobinostat为首例获批用于MM治疗的HDAC抑制剂。FDA的肿瘤药顾问委员会投票反对复发性MM的推荐许可（请见汤森路透药物新闻，2014年11月10日）。诺华还额外提交了数据，基于III期试验PANORAMA-1的受试者亚组分析，为在既往至少接受过两种治疗的患者中使用该药提供支持（ClinicalTrials.gov Identifier NCT01023308）。在既往已至少接受过两种治疗（包括硼替佐米和一种免疫调节剂治疗）的193例患者中，那些接受了panobinostat和硼替佐米以及地塞米松的患者中，无进展生存期中位值为10.6个月，与之相比，仅接受硼替佐米和地塞米松的患者为5.8个月。Panobinostat组中，59%的患者肿瘤缩小，与之相比，对照组中为41%。该药已根据FDA加速审批程序中获得批准，因此要求诺华实施试验，证实panobinostat的临床益处。Farydak带有一个黑框警告，与重度腹泻和重度及致死性心脏事件、心律失常和心电图（ECG）改变相关。批准文件中包含风险评价和缓解策略要求。

图5 Panobinostat化学结构式

图6 硼替佐米（bortezomib）化学结构式

图7 地塞米松（ dexamethasone ）化学结构式

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