新抗生素：结构庞大、毒性致命

诸平

据美国化学会主办的《化学与工程新闻》（C&EN）周刊网站2015年3月12日报道，美国加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）的威廉·格威克（William H. Gerwick，E-mail: wgerwick@ucsd.edu） 和新加坡莫利昂制药公司（MerLion Pharmaceuticals）马克·巴特勒（Mark S. Butler，E-mail: m.butler5@uq.edu.au）领导的跨国研究小组,发现了一种新抗生素，不仅结构庞大而且毒性极强。这种天然产物是一种具有52元环结构和105个碳原子的大型内酯化合物，而且其近半数碳原子是手性中心，这种化合物被称之为Gargantulide A（结构详见图1所示）。

图1  Gargantulide A的化学结构式

   Gargantulide A是一种十分复杂的、望着奇妙的大分子。但这种天然的聚酮化合物（polyketide）有望成为一种抗生素，是因为它具有极强的毒性特性。相关研究结果已于2015年2月27日在美国化学会主办的《有机快报》（Org. Lett. 2015, DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00068）杂志网站发表——Jung-Rae Rho, Gurusamy Subramaniam, Hyukjae Choi, Eun-Hee Kim, Sok Peng Ng, K.Yoganathan, Siewbee Ng, Antony D. Buss, Mark S. Butler,William H. Gerwick. Gargantulide A, a Complex 52-Membered Macrolactone Showing Antibacterial Activity from Streptomyces sp. Org.Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00068. Publication Date (Web): February 27, 2015.

 美国加州大学圣地亚哥分校的威廉·格威克和新加坡前莫利昂制药公司的马克·巴特勒领导的一个国际性研究小组, 在一种链霉菌属（Streptomyces bacterium）的生化废水高通量筛选中发现了gargantulide A，这是比较容易的。更具挑战性的是此研究团队需要实施几乎所有可能的核磁共振光谱分析方法，来努力阐明gargantulide A的结构。此分子以52元大型内酯环和整体包含了105个碳原子为特征,其中近一半的碳原子是手性中心。格威克赞扬加州大学圣地亚哥分校（UCSD）团队成员荣哥-瑞丽·罗（Jung-Rae Rho）的NMR实力。当然，参加此项研究的还有韩国基础科学研究所（Korea Basic Science Institute）的科学家。

  Gargantulide A是一种极其复杂的52元的大内酯环,是从链霉菌属A42983（Streptomyces sp. A42983）中分离出来的，而且对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌显示中度活性。通过使用2DNMR 确定了GargantulideA的平面结构,而其立体化学是建立在NOESY相关性、以J为基础的架构分析以及Kishi通用NMR数据库基础之上。研究人员发现,gargantulide A可以杀死致病菌,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA，Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus）和艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)。但用这种化合物注射给小鼠，导致其动物快速死亡。严重的毒性已经排除了将这种化合物作为一种抗生素的任何进一步开发研究的可能性。格威克说，Gargantulide A是“一种相当令人惊异的分子,大自然对我们仍有一些惊喜，那就是依据这种新结构具有强大的生物学特性。”更多信息请浏览原文。

Gargantulide A, a Complex 52-Membered Macrolactone Showing Antibacterial Activity from Streptomyces sp.

Jung-Rae Rho †, Gurusamy Subramaniam ‡, Hyukjae Choi §, Eun-Hee Kim ∥, Sok Peng Ng ‡, K. Yoganathan ‡, Siewbee Ng ‡, Antony D. Buss ‡, Mark S. Butler *‡, and William H. Gerwick *†§

† Center for Marine Biotechnology and Biomedicine, Scripps Institution of Oceanography, University of California, San Diego, La Jolla, California, United States

‡ MerLion Pharmaceuticals, 41 Science Park Road, #04-03B the Gemini, Singapore Science Park II, Singapore 117610, Singapore

§ Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California, San Diego, La Jolla, California, United States

∥ Division of Magnetic Resonance, Korea Basic Science Institute, Ochang, Chungbuk 363-883, Korea

Org. Lett., Article ASAP

DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00068

Publication Date (Web): February 27, 2015

Copyright © 2015 American Chemical Society

*E-mail: wgerwick@ucsd.edu., *E-mail: m.butler5@uq.edu.au.

Abstract

Gargantulide A (1), an extremely complex 52-membered macrolactone, was isolated fromStreptomyces sp. A42983 and displayed moderate activity against MRSA. The planar structure of 1 was determined using 2D NMR, and its stereochemistry was partially established on the basis of NOESY correlations, J-based configuration analysis, and Kishi’s universal NMR database.