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科学家发现有望治疗早衰症的新药

诸平

早衰症也称儿童早老症，因为它是由英国外科医生乔纳森•何奇森博士（Dr. Jonathan Hutchinson, 1828-1913）和海斯廷斯•吉尔福德博士（Dr. Hastings Gilford, 1961-1941）先后独立发现的罕见病例，故也称为何奇森-吉尔福德综合症（Hutchinson-Gilford Syndrome）或者何奇森-吉尔福德早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome，简称HGPS）。

乔纳森•何奇森博士是英国外科医生、眼科医生、皮肤科医生、性病学家和病理学家，HGPS病例是他1886年首先报告的。11年之后的1897年，英国的外科医生海斯廷斯•吉尔福德博士也报道了类似病例。

早衰症：罕见顽疾攻克难

HGPS是一种遗传性疾病，表现为孩子出现过早的衰老发育症状，如脱发、骨质疏松症、动脉粥样硬化和心血管疾病等。HGPS约占全球新生儿的400万分之一，也有报道称有800万之一[5]，还有报道直接指出HGPS发病的概率为1∶400～800万，2006年全球22个国家中仅仅有45例HGPS患者。

虽然HGPS为一种先天遗传性疾病，但还不能确定是常染色体隐性还是显性遗传。本病为综合征，特点为发育延迟，至婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。患者身体的老化过程十分迅速。患有HGPS的儿童其身体衰老速度比正常衰老过程快5~10倍，使其貌如老人。患者体内的器官亦快速衰老，造成各种生理机能下降。

HGPS病童较常出现的症状包括：脱发、较晚长牙、身材矮小及皮下脂肪减少等，但病童的心智年龄大多与同龄儿童无异。专家指出，病童一般只能活到7~20岁，并大多死于心血管疾病等衰老病。目前对HGPS还没有有效的治疗方法。图1是2个患有HGPS的小患者，他们的年龄分别只有6岁和15岁（详见Pollex R L和Hegele R A二人2004年的研究结果：Pollex R L, Hegele R A. Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Clinical Genetics, 2004, 66:375-381. doi: 10.1111/j.1399-0004.2004.00315.x）。

Fig 1.  Photograph of two boys diagnosed with Hutchinson–Gilford progeria, ages 6 and 15 years. Courtesy of The Progeria Research Foundation.

重建啉：有望纠正其缺陷

尽管对HGPS目前尚无有效的治疗方法，但据美国化学会主办的《化学与工程新闻》（C&EN）周刊网站2014年5月的报道，科学家已经发现了一种有望治疗HGPS的药物——Remodelin（将其翻译为重建啉，化学结构式见图3），这种小分子可用于纠正HGPS患者的细胞缺陷。

Fig 2. Untreated cell nucleus from progeria patient (left, stained blue, with nucleoli in green) is misshapen. In remodelin-treated cell (right), nuclear shape is normal.

FIig 3. Structure of Remodelin

英国剑桥大学的戈登研究所（Cambridge University’s Gurdon Institute）、威康信托基金会桑格研究所（The Wellcome Trust Sanger Institute）和法国国家科学研究中心（CNRS）的天然物质化学研究所的研究人员合作研究发现，重建啉可以纠正与HGPS相关的细胞缺陷。图2左侧是来自HGPS患者未经处理的畸形细胞，着色为蓝色，绿色的是细胞核;右侧的是用重建啉处理后的细胞形态,细胞核形状是正常的。不过该化合物还尚未进行动物试验,因此对于其功效还需要进一步证实之后才能得出结论。尽管如此，对重建啉的相关研究结果已经在5月初出版的《科学》（Science）杂志发表——Delphine Larrieu, Sébastien Britton1, Mukerrem Demir, Raphaël Rodriguez, Stephen P. Jackson. Chemical Inhibition of NAT10 Corrects Defects of Laminopathic Cells. Science, 2 May 2014: Vol. 344, no. 6183, pp. 527-532. DOI: 10.1126/science.1252651.

核纤层蛋白病(laminopathies)是指由LMNA基因及其编码蛋白lamin A/C异常引起的一组人类遗传病,根据临床特征不同,至今被认识的核纤层蛋白病已有10种，除一种由影响成熟lamin A形成的FACE-1基因突变引起外，其余9种均由LMNA基因突变引起，其中包括2种既可以常染色体显性又可以常染色体隐性遗传的遗传病，6种常染色体显性遗传病，一种常染色体隐性遗传病。而HGPS是属于6种常染色体显性遗传病之一(见宋书娟，章远志，Nanbert Zhong.核纤层蛋白病——一个基因，多种疾病. 北京大学学报（医学版）,2005,37(1):96-99.)。

在早衰患者和核纤层蛋白病患者的细胞中，基因内的编码蛋白lamin A突变导致畸形细胞核和DNA损伤。研究人员在化合物库中筛选可使核纤层蛋白病细胞中畸形细胞核正常化和使DNA损伤减少的一种药剂，其筛选的结果发现重建啉比较理想。然后，研究人员使用点击化学（click chemistry）、液相色谱/质谱、荧光显微镜、圆二色谱法（circular dichroism spectroscopy）等技术来揭示重建啉抑制乙酰基转移酶(acetyltransferase)通过转录激活NAT10基因表达而发挥作用的机理。NAT10抑制恢复正常细胞核形状和减少DNA损伤,在某种程度上就是通过修改构建细胞的元素即微管达到上述目标的。

已经有研究表明，某些法尼基转移酶抑制剂（farnesyltransferase inhibitors）也可能在早衰细胞内，改变细胞核的形状。但在临床试验中，它们仅对HGPS形状略有改善，而且这些试验的设计也使人对其有效性产生质疑。研究人员认为重建啉可能有更好的机会，因为它不仅恢复了细胞核的形状,而且还可以减少DNA损伤。

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