抗癌药TIC10结构今非昔比，所有权拉锯战结果难预料

诸平

TIC10实际上就是TRAIL诱导化合物10（TRAIL-inducing compound 10）的简称，又称ONC201，是一种高效的抗癌分子，通过激发肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF related apoptosis inducing ligand，简称TRAIL)的基因表达而发挥作用。TRAIL是由Wiley于1995年检索EST时首次发现并克隆成功。它是TNF家族的新型凋亡分子。TRAIL具有大量、快速诱导凋亡的作用, 这一点只有FasL可以与其相提并论,但与后者不同的是TRAIL仅诱导转化细胞、肿瘤细胞和病毒感染细胞发生凋亡,而能够使正常细胞逃逸它的杀伤作用。这一特性预示着其在治疗病毒感染以及肿瘤患者中广泛的应用前景。而TRAIL与其功能相关的特性也引起了人们极大的兴趣,对TRAIL的分子结构及其作用机制，山东大学医学院的韩丽辉，孙汶生在2002年《肿瘤学杂志》第二期早有论述。但是，据2014年5月21日美国化学会主办的《化学与工程新闻》（C&EN）周刊网站的最新报道，因为研究发现TIC10结构上的错误，使现有的专利和临床试验受到威胁。TIC10抑制Akt和ERK活性，通过FoxO3a诱导TRAIL，具有优越的耐药性，可以穿透血脑屏障，具有超强的稳定性和改善的药代动力学。过去一直认为TIC10的分子结构式如图1(a)所示，但是，科学家发现其实并非如此，TIC10的分子结构式应该是图1(b)所示。

TIC10是进入人体临床试验的一种有前途的抗癌药，但是其化学结构上遇到了麻烦。由加州斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute California）的科学家发现，被称之为TIC10 或者ONC201的专利化合物,虽然是属于Oncoceutics生物技术公司的专利产品。然而,其化学结构并非以前认为的那样，因为结构上的错误而使得斯克里普斯研究所有了重新申请专利的机会，在新专利中已经更正了已有专利中的结构式错误，并将其独家授权给另一家索伦托疗法（Sorrento Therapeutics）公司。

重新分析和重新申请可能导致前所未有的法律案例，这也是首例因为化学分子结构式的重新认定而使已有的专利和临床试验受到严重威胁。Oncoceutics公司的首席商务官Lee Schalop告诉C&EN,化学结构不是Oncoceutics公司的优先发明。TIC10的临床试验计划继续向前推进。

美国宾夕法尼亚州立大学（Penn State University）和宾夕法尼亚州赫尔希医疗中心（Penn State Hershey Medical Center）的癌症研究人员Wafik S. El-Deiry以及同事通过筛选国家癌症研究所（National Cancer Institute简称NCI）的免费分子库发现TIC10，并查明其具有抗癌活性。他们用质谱来确定这种化合物的结构与NCI数据库中列出的结构式是相同的。研究发现该化合物能杀死肿瘤细胞,是通过激发肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的基因表达蛋白质所致，相关研究结果2013年已经在有关杂志发表，详见——Joshua E. Allen, Gabriel Krigsfeld, Patrick A. Mayes, Luv Patel, David T. Dicker, Akshal S. Patel, Nathan G. Dolloff, Evangelos Messaris, Kimberly A. Scata, Wenge Wang, Jun-Ying Zhou, Gen Sheng Wu, Wafik S. El-Deiry. Dual Inactivation of Akt and ERK by TIC10 Signals Foxo3a Nuclear Translocation, TRAIL GeneInduction, and Potent Antitumor Effects. Sci Transl Med，6 February 2013: Vol.5, Issue 171, p. 171ra17. DOI:10.1126/scitranslmed.3004828.

随后，宾夕法尼亚州立大学研究小组对其TIC10与结构已经申请了美国专利（U. S. patent  8673923)，并授权给Oncoceutics公司,这家公司是Wafik S. El-Deiry参与共同创办的一家生物技术公司。根据Oncoceutics公司提供的信息,几个研究机构已经发现TIC10无论是在体外还是在体内对治疗胶质母细胞瘤(脑癌)、前列腺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤都是有效的，而且在大鼠和狗的毒理学研究动物实验中显示出良好的安全性。Oncoceutics公司已经对TIC10进入I/II期临床试验,而且得到美国宾夕法尼亚州卫生部门的批准和支持。

美国加州斯克里普斯研究所的Kim D. Janda 等人对于TIC10用于抗癌联合治疗也很感兴趣。然而就在对TIC10研究步步推进的同时，当Kim D. Janda 等人合成出专利结构的化合物之后,发现这种化合物并没有生物活性。但他们从NCI获得 TIC10样品却是具有生物活性的。他们用x射线衍射技术和总合成证实具有生物活性的TIC10结构与专利文献中报道的结构式不同，相关研究结果已经于2014年5月18日在德国《应用化学：英文版》(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, DOI:10.1002 / anie.201402133)杂志网站发表——Nicholas T. Jacob, Dr. Jonathan W. Lockner, Prof. Dr. Vladimir V. Kravchenko and Prof. Dr. Kim D. Janda. Pharmacophore Reassignment for Induction of the Immunosurveillance Cytokine TRAIL. Angewandte Chemie International Edition，Article first published online: 18 MAY 2014. DOI: 10.1002 / anie.201402133.

Kim D. Janda 推断Oncoceutics公司和其他研究机构一直致力于这种生物活性化合物的研究,但该公司的专利申请文献中所述结构是一种无生物活性的化合物。斯克里普斯研究所对于已经纠正的化合物结构提出了专利申请，并将其独家授权给索伦托疗法（Sorrento Therapeutics）公司，但是这家公司的主管不是别人，恰好就是Kim D. Janda本人。

当C&EN将这一消息告知给为其提供TIC10的NCI化学库管理员Jerry M. Collins，询问是否存在过失问题时, 得到的回答是如果有必要，有关化学家将会考虑对其结构进行纠正的。再说化合物结构出现问题并非今天才有，以前就有许多。例如,试剂供应商曾经销售过辉瑞公司生产的、供研究使用的抗癌药博舒替尼(Bosutinib)，就有不正确的异构体，C&EN 2012 年 5 月 21 日有专门报道(C&EN, May 21, 2012, page 34)。不过在以前的案例中，还没有出现过在专利或者在临床试验中的药物结构式有问题的化合物。博舒替尼是 2012 年 9 月 4 日FDA批准的一种抗癌药，主要用于治疗慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)，是一种酪氨酸激酶抑制剂。

问及对TIC10的评议, 发现博舒替尼结构问题的美国斯坦福大学（Stanford University）博士后尼克·莱文森（Nick Levinson）说：“这种发现使人感到惊讶，看来候选药物的监管控制依然任重而道远,对于进入临床试验阶段的候选药物，还缺乏进行质量监控的核心成员。整个流程全过程尚存在严重漏洞。”

C&EN邀请两个与此无关的专利律师来评论这个问题。波士顿的专利律师John P. Iwanicki 说,即使Oncoceutics公司以前的专利中TIC10的结构式是不正确的，就以前的研究和已经发表的关于TIC10生物活性的研究成果，也会形成对斯克里普斯研究所的专利申请，得到美国专利和商标办公室的批准产生障碍。华盛顿的另一位专利律师Kendrew H. Colton则认为, 如果生物活性TIC10的离析或鉴别本身就是在这个领域工作人员的个人技能问题，则斯克里普斯研究所的专利申请有可能会陷入困境。但是索伦托疗法公司专利律师Jeff Oster则指出,该公司在准备专利申请过程中也考虑到这些问题, 在纵观之前的相关研究之后，认为其权利要求是可以获得专利权的。但是，美国加州拉霍亚（La Jolla）阿瓦隆风险投资公司（Avalon Ventures）的总经理Jay Lichter评论认为,风险资本家不太可能投资于由 Oncoceutics 公司或者由索伦托疗法公司资助的昂贵的临床试验,就此而言，直到TIC10的所有权被澄清，无论是通过法律途径还是通过两个公司之间的合作使其解决为止。更多信息请浏览相关原文。