“联珠”效应：他汀类药物(statins)副作用研究的新发现

诸平

他汀类药物(statins)是临床上应用很普遍的一类降脂药物，它是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA还原酶），阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low densitylipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。

他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀（pitavastatin）)，此类药物被认为是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。

他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。

逢药三分毒。长期服用他汀类药物的患者，不得不注意其副作用的影响。随着全球第一个他汀类药物洛伐他汀获美国FDA批准（1987年）上市以来，辛伐他汀、阿伐他汀等他汀类新药不断问世。许多大型研究已经证实，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减慢动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念。但随着他汀类药物的广泛使用，其可能产生的弊端也渐渐浮出水面。此类药物可能出现的副作用包括以下几个方面，应引起医生和患者的足够重视。

1 他汀类药物的副作用

（1） 引起肌病等相关疾病

他汀类药物引起肌病的常见症状是非特异性肌肉或关节痛。老年（尤其大于80岁，女性）、体型瘦小、虚弱、合并慢性肾功能不全（尤其因糖尿病引起）以及围手术期患者发生肌病的危险较高。部分老年患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不良反应，导致生活质量下降，并可能增加跌倒所致创伤、骨折等。在一项对22名具有家族性高胆固醇血症并接受不同他汀类药物治疗的职业运动员的研究中，16人因为肌病副作用而中断治疗。在罕见情况下，肌病可以导致横纹肌溶解并导致肾衰而死亡。有一项试验报告了5例非致死性横纹肌溶解症，其中4例发生在治疗期。另一组回顾性资料提示他汀类药每治疗10万人就有4.2例横纹肌溶解症发生。因此，对于他汀类药物引起副作用必须引起高度重视，不可掉以轻心。

（2）降低胆固醇的同时，也会使Co-Q10水平下降

由于使用他汀类药物不但会抑制胆固醇合成、降低胆固醇的水平，也会降低在胆固醇生成途径中的其他一些中间产物水平，包括辅酶Q10（Co-Q10），使辅酶Q10的水平下降。而辅酶Q10对于线粒体能量的产生至关重要。美国研究者曾经报道，34例患者接受他汀类药物治疗14天后，就已经能检测出病人体内辅酶Q10的降低。他汀类药物与辅酶Q10的关系已受到专家和学者的关注，明确指出他汀类药物能阻断体内辅酶Q10的生成，会造成病人体内辅酶Q10不足，且这种现象在老年病人身上更容易发生，特别是已有心衰的病人发生“他汀类”诱发的辅酶Q10不足，会使心肌功能进一步恶化。因此，对于慢性心衰患者使用他汀类药物的利弊之争，仍然需要进行确定性试验来进一步阐明。

(3) 可能会引发精神和神经症状

胆固醇对大脑的形成及其功能至关重要，因此降低其浓度可能会引发精神和神经症状，如严重的易激惹、攻击行为、自杀冲动、任知功能障碍、记忆丧失、完全健忘、多动神经症及勃起功能障碍等。临床上出现上述症状时，应考虑可能与服用他汀类药物有关，及时停药。在多数病例中，这些症状都是可逆的，而复用时可以再发。但是对其机理在此之前并不十分清楚，“联珠”效应可能与此有关。

（4）低胆固醇是癌症的危险因素

细胞实验并未令人信服地证实他汀类药物具有致突变或基因毒性作用，在一项接受他汀类药物治疗的研究中，随访10年，患者肿瘤的发生率未见增加，这一研究结果使得人们放松了警惕。但是，另有一些研究结果却使人提心吊胆。比如，研究发现:低胆固醇是癌症的危险因素，“胆固醇降得越低越好”的提法显然不妥。而有一项研究证实，乳腺肿瘤患者服用他汀类药物后，肿瘤复发明显增加。故有肿瘤病史的患者不推荐使用他汀类药物。还有，老年人服用他汀类药物治疗后，其肿瘤死亡率也显著增加，从而抵消了他汀类药物致心血管死亡事件率下降带来的益处。

(5) 他汀类药物增加糖尿病发病风险

美国马萨诸塞大学医学院的科学家，在7年的研究时间里，分析了美国“女性健康调查”(WHI)项目中涉及的超过15万名50-70多岁的参试中老年妇女的相关数据。研究负责人马云生(音译)教授表示，研究发现绝经期妇女服用他汀类药物会增加糖尿病危险。在研究期限内，有10200名参试妇女被确诊患有糖尿病。在排除了肥胖等糖尿病各种病因等因素之后，研究人员发现，与不服用他汀类药物的妇女相比，服用他汀类药物的1/14参试妇女糖尿病危险增加48%。

一些研究人员表示，导致中老年妇女糖尿病危险增加的罪魁祸首可能不是他汀类药物，而是胆固醇水平过高。另一些专家表示，他汀类药物会对肌肉和肝脏产生不良影响，进而导致人体产生更多的糖，或者使患者运动量减少，因而糖尿病危险随之增大。马云生教授分析指出，中老年妇女绝经后，失去了雌激素的保护，他汀类药物的使用则进一步增加了罹患糖尿病的风险。

无独有偶，之后英国格兰斯哥大学完成的一项以大多数参试者为男性的早期研究发现，服用他汀的参试者糖尿病危险增加了10%-12%。由此可见，无论男女，都会面对服用他汀后产生的糖尿病风险。但也有分析显示，他汀类药物治疗的心血管益处大于发生糖尿病的风险，即使在合并多种糖尿病危险因素的患者中也是如此。美国波士顿布里格姆妇女医院的Paul Ridker博士及其同事采用随机、双盲、安慰剂对照研究的数据，评估了他汀类药物的血管益处与糖尿病风险。研究发现，从绝对数量来看，在瑞舒伐他汀组合并糖尿病危险因素的患者中，每新增54例糖尿病的同时，就可总共避免134起心血管事件或死亡，而在该组无糖尿病危险因素的患者中，瑞舒伐他汀的使用在不增加新糖尿病病例的同时可避免共86起心血管事件或死亡。而且，在有和无主要糖尿病危险因素的患者中，他汀类药物治疗的心血管和生存益处均大于糖尿病风险。对此，西澳大利亚大学的Gerald F. Watts博士和Esther M. Ooi博士指出，该分析结果再次肯定了他汀类药物在心血管疾病一级预防中的益处。

这一研究结果表明，目前，他汀仍然可以用于心脑血管病的预防和治疗之中。当然，在今后再使用他汀类药物进行心血管疾病的一级或二级预防时，临床医生也应该向糖尿病高风险患者告知他汀类药物的风险，定期监测有无高血糖，并建议患者减肥和规律锻炼，以降低发生糖尿病的风险。

（6）导致神经元出现“联珠”效应

据物理学家组织网（Phys.org）2013年5月10日报道，美国亚利桑那大学（University of Arizona）的研究人员对1040种药物的测试,只有四种药物会在神经突内造成结节形成,像一根绳子上系了一颗珠子一样（见图1）。但是，这4种药物都是他汀类药物。（SEE:Researchreveals possible reason for cholesterol-drug side effects）

美国食品和药物管理局(FDA)和医生继续用文档来证明,有些病人在服用他汀类药物期间，出现思维模糊和记忆丧失。美国亚利桑那州大学的研究小组，在使用他汀类药物治疗脑细胞研究方面取得了一项新发现：神经元内出现了一些不寻常的肿胀，该小组称其为“联珠（beads-on-a-string）”效应。美国神经学家、亚利桑那大学神经科学、神经学、细胞和分子医学教授琳达·雷斯特夫（LindaL. Restifo），也是亚利桑那大学BIO5研究所成员，此项研究的领导者认为，该研究团队对于为什么会形成珠子的原因并不完全清楚。然而,研究小组认为,对于其珠子的进一步研究会帮助人们弄清楚为什么服用他汀类药物，有些人会出现认知能力下降的原因。她说：“我们认为我们已经找到了更严重神经元问题的一个实验室证明,当患者服用他汀类药物之后，究竟大脑内会发生些什么情况,”这种发现很可能就是一个证据。

琳达·雷斯特夫教授和她的研究团队的合作研究和发现，最近已经在同行评审期刊《疾病模型与机理》（DiseaseModels & Mechanisms）上发表。亚利桑那大学神经系统科学系（Department of Neuroscience at theUniversity of Arizona）研究助理罗伯特·卡夫（RobertKraft）是论文的第一作者。Robert Kraft, Allon Kahn, José L.Medina-Franco, Mikayla L. Orlowski, Cayla Baynes, Fabian López-Vallejo, KobusBarnard, Gerald M. Maggiora, and Linda L. Restifo. A cell-based fascin bioassayidentifies compounds with potential anti-metastasis or cognition-enhancingfunctions.DiseaseModels & Mechanisms, 2013, 6:217-235;doi:10.1242/dmm.008243.尽管论文最近刚刚发表，但是论文在该刊网站的发表时间是2012年8月23日。

雷斯特夫和卡夫引用临床报告指出，医生常常告诉他汀类药物使用者, 服用他汀类药物可能会引起认知障碍的经历，就像老年人的健忘一样，当然还有一些其他影响。然而, 亚利桑那大学的研究团队提供了额外的证据,这种认知能力下降的原因可能是由于他汀类药物的负作用所致。该小组还发现,如果停服他汀类药物就会导致联珠现象消失，同时恢复正常生长。随着研究继续, 亚利桑那大学研究团队打算研究遗传学是如何参与了小珠的形成,如可能会使一些人导致对于他汀类药物的超敏反应。团队成员认为遗传差异可能直接涉及神经元,或他汀类药物与血脑屏障的相互作用。亚利桑那大学神经系统科学系主任戴维·拉比纳（David M. Labiner）认为，这是在更个性化的药物和疗法之路上迈出了伟大的第一步, 如果我们可以找到一种来识别对患者会有一定的副作用方法,我们就可以提高治疗的结果。

目前, 亚利桑那大学的研究团队有多个外部资助待定,研究者希望未来的研究将对医学界和患者广而告之。雷斯特夫说：“如果我们能够做遗传研究,目标就是设想出一种预测性的测试方法，来研究高胆固醇的患者，首先需要确定他们是否对他汀类药物有过敏反应。”

2 检测,了解药物的副作用

雷斯特夫用交通流量类比来解释他们提出的理论。她认为小珠子的形成类似于一种交通堵塞。在他汀类药物存在的条件下,神经元经过了一种“形态上的戏剧性变化，在神经元内非常明显的肿胀，其行为就像公路上出现交通拥堵,是如此糟糕, 扰乱了神经元的功能。”是卡夫的观察导致了研究团队的新发现。

雷斯特夫、卡夫和他们的同事们长期以来一直研究基因突变，主要是涉及到对于自闭症和其他认知障碍改进治疗的一些超前研究。当时,使用了1040种药物化合物作为盲目筛选库,研究小组以果蝇神经元为研究对象进行了测试,当神经元与不同的药物接触时，由基因突变引起的斑点减少情况。该团队已经表明神经元由卷曲代替端直而引起突变,但某些药物可以纠正这个种突变，相关研究2006年已经在《神经科学杂志》（Journal of Neuroscience）上发表。此后,又出现了一些偶然的发现:卡夫观察到一种化合物,然后另一种,再后来又出现了2种化合物会产生相同的反应——在神经元内形成一些凸起或者肿胀节,研究人员将其称为“联珠（beads-on-a-string）”，而且导致这种效应的药物是属于同一类。在早期的研究结束时,研究团队并没有向外界透露有关盲目筛选药物库的细节,也没有公布发现的这4种化合物究竟是什么物质,其实导致“联珠”效应的药物就是他汀类药物。图2显示出以绿色荧光蛋白(GFP)标记的线粒体的神经元,阿托伐他汀（Atorvastatin）药物引起线粒体堆积，以分支形式与其他神经元相互链接。

雷斯特夫说，“他汀类药物的‘联珠’效应就像是对早期实验的一个奖赏品，竟然如此惊人,我们不能忽略它。”除了检测小珠的作用,他们也要承担起对于另一个重要发现的研究责任，当停止服用他汀类药物以后,“联珠”效应随之消失,这对于正在使用该类药物接受治疗的患者来说，提供了非常利好的信息。

Monica Chaung作为该研究团队的成员之一，也是一个亚利桑那大学荣誉学院（Honors College）的高年级本科研究人员，主要研究分子生物学、细胞生物学和生理学，他认为“对某些病人来说,就像他汀类药物拯救了他们的生命一样, 也可以对其造成损伤，并非一种药物对于所有人都能够适用。我们怀疑不同的基因突变改变了人们如何应对他汀类药物。”药物这把双刃剑就在于你如何正确加以利用。

Monica Chaung曾经接受过卡夫的技术培训，专门研究人工培养的神经元,他检查过基因突变，并发现了对他汀类药物敏感性的变化。通过Monica Chaung和卡夫的工作, 该研究团队后来确定,删除他汀类药物后,发现细胞能够自我修复,神经毒性不是永久性的。在临床应用的文献中,你可以看到服用他汀类药物的患者出现思维模糊的一些报道，但是当病人停止服用他汀类药物之后，认知障碍问题会自动消失。因此,这是一个临床报告和实验室现象非常一致的重要范例。这一发现导致团队进一步探讨他汀类药物的神经毒性。

毫无疑问, 他汀类药物是非常重要的和非常有用的药物, 已被证明能降低胆固醇,预防心脏病和中风。但是，药物如何影响可能导致肌肉、认知和行为的变化，人们对其认识非常有限，尚有太多的未知需要进行深入研究。雷斯特夫补充说, “我们不知道小珠子的含义,但我们有许多对其进行测试的设想,进一步的研究应该准确透露，当神经元内交通系统中断时究竟会发生什么。” 另外,考虑到儿童服用他汀类药物需要减量的规定,需要对他汀类药物给认知发展带来的影响，有一个扩展性的理解也是至关重要的。如果他汀类药物对神经系统的成熟有影响，这将是毁灭性的打击, 失忆或使你的记忆和认知遭受任何形式的破坏，可能都有很严重的负面影响。

雷斯特夫和她的同事有多个赠款未决,使团队继续研究有关他汀类药物的神经毒性的几个方面。其中主要的问题是, 一个人对他汀类药物的敏感性遗传学的贡献究竟能够达到什么程度? “我们不知谁将会处在风口浪尖。这使我们认为我们可以用遗传实验室化验来推断哪些基因使人对于他汀类药物特别敏感。神经元形态学的戏剧性变化，是我们对于现在可以使用的东西和实验室的实验提出一些疑问,”她说，“我们的贡献就是要找到质疑有关遗传学的方法，以及遗传脆弱性因素究竟是什么。”

3 未来研究的可能性及建议

雷斯特夫研究小组的研究成果和未来的研究将对于医学领域有重要启示，对于患者的治疗、沟通和改进的个性化医疗同样具有重要意义。卡夫说：“重要的是要看看人是否可能有这种“联珠“效应的倾向,这就是我们未来想要研究的问题所在，必须要有更多的研究，研究这些药物如何影响到其他方面，不仅仅局限于控制一个人的高胆固醇水平。” 甚至作为额外的研究正在进行,这些对医生、患者以及家属的建议早已存在。拉比纳说：“大多数医生认为,如果病人不报告副作用,就认为没有副作用, 他们之所以这样，就是因为我们的研究比较落后。”医生对于一个病人或者是一种疾病可以有多种治疗方案,但问题是如果药物的副作用使病人的治疗恶化,对于此病人的治疗就应该回避使用这种药物。病人和医生之间应该是平等交换的，不能因为医生对药物副作用的不了解而导致病人耽误病情的治疗。对他们的健康和治疗，患者应该能够提出问题,而且是更深层次的问题。当然，内科医生应该非常关注病人服用他汀类药物而引起的认知能力下降等副作用的报告。对一些人来说,服用他汀类药物后不久就开始出现认知能力下降，但是对另一些人来说,则这需要较长时间才可能会显现出来，显现的信号也各不相同。或者开始可能会对日期、时间记忆不清或忘记带钥匙。虽然这些都是微不足道的小事，但是可能会对您的日常生活、人际关系、胜任一份工作的能力等造成严重影响。让我们清晰地去思考问题、计划未来、记忆往事等这些都是大脑功能的一部分, 如果人们担心他们有这方面的问题,病人就应该去看医生。

雷斯特夫说，对于那些有他汀类药物的副作用家族历史的患者，开放和直接的医患沟通是更重要的。同时,医生的工作需要更紧密地与患者接触，调查家族史、确定一个更好的治疗用药计划。甚至把其他问题置于家族史问卷之上可能是有用的。有良好的临床数据,每隔一天给患者定量服药，对患者大有裨益，甚至可预防由于服药积累所导致的副作用发生。雷斯特夫建议医生应该尝试找到更好的纵向上的病例，患者服用他汀类药物时反应如何。他汀类药物现在已经在临床应用了好久，而且应用范围很广，但是，充分认识其应用过程中存在的副作用，对于强化利弊意识、更好地实施个性化治疗很有帮助。

更多信息请浏览原文：A cell-based fascin bioassay identifies compounds with potential anti-metastasis or cognition-enhancing functions (2013-5-13 8:01:40)