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新型球形核酸“药物”杀死胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞 精选

已有 5882 次阅读 2021-3-12 10:44 |个人分类:新观察|系统分类:海外观察

新型球形核酸药物杀死胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞

诸平

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据美国西北大学(Northwestern University 2021310研究新闻报道,该校研究人员开发的新型球形核酸药物,能够杀死胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞,是适用于其他神经系统疾病的革命性新型药物。虽然致命性脑癌目前无法治愈,但是,美国西北大学的科学家开发出的药物,早期的临床试验表明,实验药物能够越过血脑屏障触发脑肿瘤细胞死亡。

一项针对致命性脑癌胶质母细胞瘤的早期临床试验表明,由西北大学的科学家开发的一种实验性球形核酸(spherical nucleic acidSNA)药物,能够穿透血脑屏障并触发肿瘤细胞的死亡。这是纳米治疗剂首次通过静脉输注穿过血脑屏障,并改变肿瘤的遗传机制以引起细胞死亡。该药物突破了血脑屏障,降低了致癌基因的水平,并促进了肿瘤细胞的死亡。相关研究结果于2021310日在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志网站上发表——Priya Kumthekar, Caroline H. Ko, Tatjana Paunesku, Karan Dixit, Adam M. Sonabend, Orin Bloch, Matthew Tate, Margaret Schwartz, Laura Zuckerman, Ray Lezon, Rimas V. Lukas, Borko Jovanovic, Kathleen McCortney, Howard Colman, Si Chen, Barry Lai, Olga Antipova, Junjing Deng, Luxi Li, Serena Tommasini-Ghelfi, Lisa A. Hurley, Dusten Unruh, Nitya V. Sharma, Manoj Kandpal, Fotini M. Kouri, Ramana V. Davuluri, Daniel J. Brat, Miguel Muzzio, Mitchell Glass, Vinod Vijayakumar, Jeremy Heidel, Francis J. Giles, Ann K. Adams, C. David James, Gayle E. Woloschak, Craig Horbinski, Alexander H. Stegh. A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference–based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma. Science Translational Medicine, 10 Mar 2021, Vol. 13, Issue 584, eabb3945. DOI: 10.1126/scitranslmed.abb3945. https://stm.sciencemag.org/content/13/584/eabb3945

参与此项研究的除了来自美国西北大学的研究人员,还有来自美国犹他大学(University of Utah)、美国俄勒冈国家实验室(Argonne National Laboratory)、IIT研究所(IIT Research Institute)、布鲁姆·斯特里特联合公司(Broom Street Associates)以及Informulate LLC的研究人员。该结果建立在西北大学研究团队先前发表的临床前研究的基础上。

西北大学范伯格医学院(Feinberg School of Medicine)神经学副教授、也是西北医学的医师普丽娅·孔塞卡(Priya Kumthekar)博士说:我们已经证明,即使剂量很小,NU-0129药物也会导致肿瘤细胞凋亡或程序性细胞死亡。这是人类的一项非凡发现,证实了我们先前在动物研究中所见。

现在,西北大学的科学家计划使用这种技术来促进脑肿瘤护理的治疗方法。西北大学的罗伯特·H·卢里综合癌症中心(Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University)对八位患有复发性胶质母细胞瘤的个体进行了0期研究。在第0阶段,研究人员在较大的临床试验中开始以较高剂量开始使用药物之前,要先使用少量药物以确保对人体无害。

研究参与者在手术前静脉注射了该药物。切除肿瘤后,普丽娅·孔塞卡和她的团队研究了肿瘤,以确定药物穿过血脑屏障的程度及其对肿瘤细胞的作用。

在美国,胶质母细胞瘤每年影响大约1300015000名患者,并且是致命的。在过去的十年中,还没有批准用于胶质母细胞瘤的新药。科学家表示,很难开发出一种可以破坏血脑屏障并达到高度侵袭性脑瘤的药物。

球形核酸看起来像毛毛球SNAs look like a Koosh ball

美国西北大学神经病学副教授亚历山大·史特格(Alexander Stegh)说:这种独特的3D设计具有渗透肿瘤细胞的能力,可以纠正内部基因,并使它们对治疗性杀伤敏感。

NU-0129是首个针对全身使用而开发的SNA药物。亚历山大·史特格说,SNA是由排列在纳米粒子周围的DNARNA组成的结构,看起来像一个毛毛球。

亚历山大·史特格与SNA平台的发现者和发明者查德·米尔丁(Chad A. Mirkin)以及温伯格文理学院(Weinberg College of Arts and Sciences)的化学教授、西北大学国际纳米技术研究所(Northwestern's International Institute for Nanotechnology)所长乔治·拉斯曼(George B. Rathmann)共同开发了该药物。

此胶质母细胞瘤药物代表了革命性的新型药物。它所基于的新颖的SNA平台可以通过类似地降低导致这些疾病的基因,将其应用于其他类型的神经系统疾病,例如阿尔茨海默氏病( Alzheimer's diseases),亨廷顿氏病(Huntington's diseases)和帕金森氏病(Parkinson's diseases)。

高度不寻常的药物路线(Highly unusual drug route

在一所大学的临床前研究中开发一种药物,并通过美国食品药品监督管理局(FDA)的批准作为一种研究用新药物,并在一项临床试验中进行研究,这是非常不寻常的-所有这些都在同一所大学内进行,并且没有制药公司的资助。在大多数情况下,会开发药物并将其许可给制药公司。

普丽娅·孔塞卡说:我们希望尽快推动此技术发展,因为有些患者目前尚无治愈方法。

罗伯特·H·卢里癌症中心主任利昂·普拉坦亚斯(Leon Platanias)博士说:这些令人兴奋的发现首次支持了球形核酸将药物输送到脑肿瘤的潜力。它们可能被证明对这些肿瘤治疗具有重要的长期转化意义。

这项研究得到了美国西北大学研究办公室,美国国立卫生研究院(NIH)癌症纳米技术卓越计划中心的支持以及西北脑肿瘤SPORE资助,分别获得U54 CA151880199091奖,获得了美国国家癌症研究所奖等多项奖励。上述介绍仅供参考,更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道

A golden opportunity to treat glioblastoma

Glioblastoma (GBM) is a difficult cancer to treat, partly due to the blood-brain and blood-tumor barriers. Kumthekar et al. studied NU-0129, spherical nucleic acids consisting of gold nanoparticle cores conjugated with small interfering RNA oligonucleotides targeting Bcl2L12, for the treatment of GBM. After performing toxicology studies in cynomolgus monkeys, the authors conducted a first-in-human single-arm clinical trial of very low-dose NU-0129 in eight patients with recurrent GBM. By analyzing gold accumulation, the authors found that NU-0129 passed through the blood-brain barrier and accumulated in the tumor, where it reduced Bcl2L12 protein abundance. These results suggest that spherical nucleic acid nanoconjugates can potentially treat GBM.

Abstract

Glioblastoma (GBM) is one of the most difficult cancers to effectively treat, in part because of the lack of precision therapies and limited therapeutic access to intracranial tumor sites due to the presence of the blood-brain and blood-tumor barriers. We have developed a precision medicine approach for GBM treatment that involves the use of brain-penetrant RNA interference–based spherical nucleic acids (SNAs), which consist of gold nanoparticle cores covalently conjugated with radially oriented and densely packed small interfering RNA (siRNA) oligonucleotides. On the basis of previous preclinical evaluation, we conducted toxicology and toxicokinetic studies in nonhuman primates and a single-arm, open-label phase 0 first-in-human trial (NCT03020017) to determine safety, pharmacokinetics, intratumoral accumulation and gene-suppressive activity of systemically administered SNAs carrying siRNA specific for the GBM oncogene Bcl2Like12 (Bcl2L12). Patients with recurrent GBM were treated with intravenous administration of siBcl2L12-SNAs (drug moniker: NU-0129), at a dose corresponding to 1/50th of the no-observed-adverse-event level, followed by tumor resection. Safety assessment revealed no grade 4 or 5 treatment–related toxicities. Inductively coupled plasma mass spectrometry, x-ray fluorescence microscopy, and silver staining of resected GBM tissue demonstrated that intravenously administered SNAs reached patient tumors, with gold enrichment observed in the tumor-associated endothelium, macrophages, and tumor cells. NU-0129 uptake into glioma cells correlated with a reduction in tumor-associated Bcl2L12 protein expression, as indicated by comparison of matched primary tumor and NU-0129–treated recurrent tumor. Our results establish SNA nanoconjugates as a potential brain-penetrant precision medicine approach for the systemic treatment of GBM.




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