为治疗脑部疾病而开发的纳米粒子给药系统

诸平

Fig. 1. NPs with different surface coatings were prepared to achieve BBB pathophysiology–independent delivery of siRNA in TBI.

在过去的几十年里，研究人员已经确定了导致神经退行性疾病的生物途径，并开发了有希望的分子制剂来靶向这些疾病。然而，将这些发现转化为临床批准的治疗方法的进展速度要慢得多，部分原因是科学家在将治疗方法穿过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)并进入大脑方面面临的挑战。为了促进治疗药物成功输送到大脑，布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)和波士顿儿童医院(Boston Children's Hospital)的生物工程师、医生和合作者团队创建了一个纳米颗粒平台，该平台可以在有物理破裂或完整血脑屏障的小鼠体内有效地输送封装的药物。

在创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)小鼠模型中，他们观察到，这种输送系统在大脑中的累积量是传统方式的三倍，而且具有治疗效果，这为许多治疗方法打开了可能性神经障碍。相关研究结果于2021年1月1日发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上——Wen Li, Jianhua Qiu, Xiang-Ling Li, Sezin Aday, Jingdong Zhang, Grace Conley, Jun Xu, John Joseph, Haoyue Lan, Robert Langer, Rebekah Mannix, Jeffrey M. Karp, Nitin Joshi. BBB pathophysiology–independent delivery of siRNA in traumatic brain injury. Science Advances. 2021; volume 7 : eabd6889. DOI: 10.1126/sciadv.abd6889. http://dx.doi.org/10.1126/sciadv.abd6889.参与此项研究的还有美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）、哈佛医学院（Harvard Medical School）、布里格姆妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)、布罗德研究所（Broad Institute）以及哈佛干细胞研究所（Harvard Stem Cell Institute）的研究人员。

先前开发的治疗TBI后进入大脑的方法依赖于头部物理损伤后短暂的时间窗，此时血脑屏障暂时被破坏。然而，当血脑屏障在几周内修复后，医生缺乏有效的药物输送工具。

通讯作者尼廷·乔希（Nitin Joshi）博士说:“通过血脑屏障传递小分子和大分子治疗药物是非常困难的。”尼廷·乔希博士是布里格姆妇女医院麻醉、围手术期和疼痛医学科纳米医学中心（Center for Nanomedicine in the Brigham's Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine）的一名助理生物工程师。他说:“我们的解决方案是将治疗药物封装到生物兼容的纳米颗粒中，这些纳米颗粒具有经过精确设计的表面特性，使其能够在不依赖血脑屏障的情况下有效地运输到大脑中。

这项技术可以帮助医生治疗与创伤性脑损伤相关的继发性损伤，创伤性脑损伤会导致阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）和其他神经退行性疾病（neurodegenerative disease），这些疾病会在血脑屏障愈合后的几个月或几年里发展。布里格姆妇女医院麻醉、围手术期和疼痛医学科的资深合著者杰夫·卡普（Jeff Karp）博士说：“能够在没有炎症的情况下通过血脑屏障传递药物，在某种程度上是该领域的圣杯。我们的方法非常简单，适用于许多需要将治疗药物输送到大脑的神经疾病。

波士顿儿童医院急诊科医生丽贝卡·曼尼克斯（Rebekah Mannix）医学博士、也是该研究的一位资深合著者，进一步强调对于广泛的急性和慢性疾病而言，血脑屏障抑制治疗药物输送至中枢神经系统(central nervous system, CNS)。丽贝卡·曼尼克斯博士说：“上述发表于《科学进展》（Science Advances）的研究论文中开发的技术，可以允许大规模交付多种药物的数量，包括抗生素（antibiotics）、抗肿瘤药物（antineoplastic agents）和神经肽（neuropeptides）。这可能会改变许多表现在中枢神经系统的疾病。”

本研究中使用的治疗方法是一种小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)分子，旨在抑制tau蛋白的表达，而tau蛋白被认为在神经退行性变中起关键作用。聚乳酸-羟基乙酸{Poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA}是一种生物可降解和生物相容性的聚合物，已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于几种现有产品中，被用作纳米颗粒的基料。研究人员系统地设计和研究了纳米颗粒的表面特性，以最大限度地穿透健康小鼠完整、未受损的血脑屏障。这导致了一种独特的纳米颗粒设计的鉴定，最大限度地运输被包裹的siRNA穿过完整的血脑屏障，并显著提高了脑细胞的摄取。

在通过新传递系统接受抗tau siRNA的TBI小鼠中，观察到tau蛋白表达降低了50%，而不管该配方是在突破血脑屏障的临时窗口内或外部注入。相比之下，通过传统传递系统接收siRNA的小鼠tau蛋白并未受到影响。

上述研究论文的第一作者、也是布里格姆妇女医院麻醉学、围手术期以及疼痛医学科的李文（Wen Li音译）博士说：“除了展示这一新型药物输送平台的实用性外，该报告还首次证实，可以利用系统调节表面化学和涂层密度来调节纳米颗粒穿过紧密连接的生物屏障。”

除了瞄准tau蛋白外，研究人员还在研究如何利用新型传输平台攻击其他目标。

杰夫·卡普说:“在临床转化方面，我们希望超越tau蛋白，来验证我们的系统是否适用于其他靶点。我们使用创伤性脑损伤模型来探索和发展这项技术，但基本上任何研究神经障碍的人都可能发现这项工作的益处。我们当然还有许多工作要做，但我认为这为我们向多重治疗的发展提供了重要的动力，我们的目标是实现人类试验。”更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Small interfering RNA (siRNA)–based therapeutics can mitigate the long-term sequelae of traumatic brain injury (TBI) but suffer from poor permeability across the blood-brain barrier (BBB). One approach to overcoming this challenge involves treatment administration while BBB is transiently breached after injury. However, it offers a limited window for therapeutic intervention and is applicable to only a subset of injuries with substantially breached BBB. We report a nanoparticle platform for BBB pathophysiology–independent delivery of siRNA in TBI. We achieved this by combined modulation of surface chemistry and coating density on nanoparticles, which maximized their active transport across BBB. Engineered nanoparticles injected within or outside the window of breached BBB in TBI mice showed threefold higher brain accumulation compared to nonengineered PEGylated nanoparticles and 50% gene silencing. Together, our data suggest that this nanoparticle platform is a promising next-generation drug delivery approach for the treatment of TBI.